早在1959年，来自美国Minnesota 大学的Lillehei施行了首例犬自体全小肠移植，开创了小肠移植的先河。虽然没有撰写论文发表，但美国Boston的Ralph Deterling 医生于1964年进行的工作是人类首次尝试人体小肠移植。首次有文献报道的人体小肠移植是1967年Lillehei等和他的同事完成的工作。1964-1972年间，共进行8例小肠移植，由于当时缺乏强有效的免疫抑制剂，最长1例存活仅6个月。而在20世纪70年代开始应用于临床的全肠外营养（TPN），在客观上也延缓了人们对小肠移植临床应用探索的紧迫性，使小肠移植研究停顿了近15年。随着环孢素A（CsA）的应用，终于有了成功的小肠移植的临床病例。1985年加拿大Toronto 的Cohen 和同事们首先尝试应用CsA 进行人体小肠移植，但是仍然没有成功。1988年德国Deltz成功进行了的首例人体单独小肠移植，被认为是第1例成功的临床单独小肠移植，这例病人接受活体节段性小肠移植，在移植小肠发生慢性排斥反应而失去功能前，病人成功地摆脱全肠外营养支持（TPN）4年时间。世界上首例成功的临床肝小肠联合移植的病例是加拿大Grant等于1990年在著名的杂志《Lancet》报道的，受者为41岁女性，因肠系膜动脉栓塞行全小肠及右半结肠切除，1988年11月13日接受肝小肠联合移植，应用环孢素A及OKT3作免疫抑制药物，术后第8周开始完全经口饮食维持正常体重达2年之久。
作为小肠移植的3个手术类型之一的腹腔多器官簇移植技术的先河最早是由被称为现代器官移植之父的Starzl教授于1960年开启的。为研究淋巴回流中断并且去神经状态下的移植脏器的生理功能，Starzl教授在1960年建立了狗的腹腔器官簇移植的动物模型，在19只成功的动物模型中，最长存活时间为9天。
第1例临床的腹腔多器官簇移植仍是由美国Pittsburgh大学的Starzl教授于1983年完成。这是1例由于游泳池意外事故导致小肠广泛切除合并肝功能衰竭的6岁女孩，接受腹腔多器官簇移植的器官包括胃、肝脏、胰腺、十二指肠、全部小肠、右半结肠和1个肾脏，非常遗憾的是这个女孩在术后4小时死于大出血。到了1989年，终于有了2例存活超过围手术期的病人，这2例病人成功的临床实践证明了在使用环孢素A作为免疫抑制剂的条件下，腹腔多器官簇移植可以获得所有移植的腹腔脏器的正常功能，然而，非常不幸的是，这2例病人分别在术后192天和109天死于移植术后淋巴细胞增生病（PTLD）。1989年12月终于产生了第1位治愈出院的腹腔多器官簇移植的病人，他在家里正常生活，移植脏器功能良好，但是在移植术后10个月死于胰腺癌的广泛转移。
但是，在小肠移植起步的CsA时代（应用以CsA为基础的免疫抑制方案），病人的存活率仅在0~28%，移植物的存活率在0~11%。一组6例应用CsA作为免疫抑制剂小肠移植的报告，病人平均存活25.7个月，有2例病人存活长达5.5年和5年。上个世纪90年代，他克莫司（FK506，tacrolimus，Prograf）引入临床小肠移植领域，开创了小肠移植的新纪元。90年代后期进入IL-2受体抗体诱导时代。到了本世纪初，抗胸腺球蛋白（Thymoglobulin）以及随后的CD52单克隆抗体(Campath 1H)诱导时代降临，尤其是近年来Campath 1H诱导后、单用低剂量FK506、无激素维持方案已被全球最主要小肠移植中心（Pittsburgh大学、Miami大学）所采用。目前一些先进的小肠移植中心如Pittsburgh大学的移植中心的小肠移植术后病人和移植物的1年存活率分别达91%和86%，5年存活率分别达75%和61%，从1988年首例成功的临床小肠移植算起，经过20多年的发展，小肠移植已成为临床标准的治疗肠衰竭方式，尤其是2003年以来，外科技术、免疫抑制方案、排斥反应的监测与治疗、感染防治等主要技术的进步，使得小肠移植术后生存率大大提高。至2009年5月底，全球共有73个移植中心对2061例病人完成了2291次小肠移植。
