肾移植患者结核感染的研究进展

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结核是肾移植患者较为常见的机会性感染，发病率高。肾移植术后结核感染包括潜伏性结核感染、非活动性结核感染和活动性结核感染，具有影像学多样性。潜伏性结核感染临床症状不典型、筛查试验诊断率低、缺乏敏感特异性诊断方法。结核感染的肾移植患者结核感染治疗需注意治疗时长、与排异药的相互作用、药物毒性和治疗依从性。

肾移植患者结核感染的研究进展
作者：张淑宇,李月红
作者单位：清华大学附属北京清华长庚医院肾内科,清华大学临床医学院
来源：《实用医学杂志》2024年第40卷第15期

　　肾移植是终末期肾脏病患者的优选治疗，肾移植术后结核感染包括潜伏性结核感染、非活动性结核感染和活动性结核感染，是影响移植肾存活和肾移植患者预后的重要因素。潜伏性结核感染是对结核分枝杆菌的抗原刺激产生持续免疫的状态，活动性结核可由受者或供体组织中潜伏的结核感染再激活引起，也可能是移植后新发感染。肾移植患者活动性结核病患病率为0.3%～15.2%，高于普通人群。肾移植患者处于免疫抑制状态，受者和供体相关危险因素促进结核的发生和发展。由于结核感染临床表现不典型、潜伏感染筛查试验的局限性、治疗药物间相互作用及药物毒性，肾移植术后患者结核感染的诊断和治疗有一定难度，早期诊断和及时治疗有利于移植肾功能维护。

1　肾移植患者结核感染的相关危险因素
　　结核感染流行性、受者、供者和移植等相关因素是肾移植患者易于感染结核分枝杆菌的危险因素。其中，移植相关的危险因素尤其重要，如免疫抑制治疗、急性排斥反应和慢性移植肾功能障碍等。
　　肾移植术后的免疫抑制会损害T细胞介导的免疫反应，促使潜伏感染再激活。一些免疫抑制药物或联合用药增加结核感染的发生风险，如T细胞耗竭剂（抗胸腺细胞球蛋白）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4抑制剂（贝拉西普）、钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢素）、抗代谢药物（麦考酚酯、硫唑嘌呤）和糖皮质激素。强化的免疫抑制治疗可导致结核的再激活，慢性移植肾功能不全可加重免疫抑制状态，增加结核感染的风险。
　　受者方面，老年、男性、吸烟史、肺部基础疾病、营养不良、糖尿病、机会性感染等是结核感染的重要危险因素。因此戒烟、改善营养状态、积极控制血糖、严格把握移植肾受者筛选原则是预防肾移植受者结核感染的重要措施。

2　肾移植患者结核感染的发病机制
　　一项前瞻性研究发现，肾移植患者感染结核与移植前供者体内存在的潜伏感染再激活有关。肾移植供者潜伏感染的发生率和患病率高、高龄、无卡介疫苗瘢痕、供者特异性抗体阳性是潜伏感染的危险因素，肾移植后2年内20%的病例可能出现结核潜伏感染。需要进行移植前详细筛查，移植后潜伏感染的评估，这些至关重要，结核分枝杆菌可以通过受感染供体的移植肾传给受者，这种感染约占4.8%。
　　肾移植术后的免疫抑制治疗，为结核杆菌再激活提供了有利条件。对结核分枝杆菌感染的保护主要基于细胞免疫，取决于辅助T细胞1（Th1）的反应，CD4+和CD8+T细胞的增殖，以及γ干扰素和白细胞介素-2（IL-2）的产生，这些是保护反应重要的效应因子。肾移植术后免疫抑制状态会损害细胞免疫，增加结核感染再激活的风险。

3　诊断和治疗面临的挑战
3.1 诊断面临的挑战
3.1.1 潜伏性结核
　　根据WHO定义，潜伏性结核感染是对结核分枝杆菌抗原刺激的持续免疫应答状态，而没有活动性结核临床表现的证据。
　　目前尚缺乏诊断肾移植潜伏性结核的检测金标准，在终末期肾脏病患者中γ干扰素释放试验（IGRA）比结核菌素皮肤试验（TST）似乎更有优势，TST和IGRA检测的预测效力不一，使肾移植患者潜伏性结核的诊断仍具有挑战性。KIM等研究表明，TST阴性的肾移植患者，IGRA检测对潜伏性结核有良好的预测潜力。既往研究表明γ干扰素和IL-2联合检测有助于结核的早期发现与诊断。肾移植受者比肾移植供者潜伏性结核感染的发生率高，术后显著增加活动性结核的风险，因此，肾移植术后结核感染的筛查尤为重要，在结核感染的早期准确诊断有助于提高治愈水平、走出治疗困境。
3.1.2 活动性结核
　　活动性结核通常在肾移植术后第1年，潜伏感染再激活的中位时间为11.5个月，供体源性感染的中位时间稍早一些，一般在肾移植术后3个月内。
　　结核感染的诊断需根据流行病学、个人史、临床症状及结核特异性病变，病原学证据更为直接。
　　肾移植受者结核感染症状不典型、临床表现有多样性，临床常对结核感染误判，合并其他感染和肺外结核杆菌定植也是诊断的混淆因素。美国移植传染病实践学会表示TST和IGRA试验对活动性结核的诊断帮助甚微，临床实践中影响IGRA敏感性和特异性的因素包括年龄、结核病史、免疫抑制剂/糖皮质激素治疗和淋巴细胞计数等。
　　肺结核的影像学表现多样，常需侵入性操作，如支气管镜下支气管肺泡灌洗，进行涂片和分枝杆菌培养及组织病理学评估，诊断仍面临困难。当分枝杆菌载量低时，基于快速核酸扩增技术的分子检测，如结核分枝杆菌复合体和利福平耐药试验，可能会提供假阴性结果。
　　供体源性结核在少数病例中有报道，与严重的肺外表现和死亡率有关。多数情况下供体源性结核在肾移植术后早发，症状非特异，肾移植后3个月内频繁出现发热、胸腔积液、肺外表现或对经验性抗生素治疗无反应。
　　识别肾脏供体中的潜伏感染或活动性结核对预防移植后结核感染至关重要。供体活动性结核感染是捐献的禁忌，尽管目前推荐供体进行结核筛查，但供者潜伏性结核的鉴别仍是肾移植中的难点。美国移植传染病实践学会和欧洲临床微生物学和传染病学会建议要仔细评估供者的流行病学风险、个人史、体格检查和胸部X线。如果进行IGRA试验，应考虑有细胞介导的免疫抑制使结果呈假阴性的可能，来自低流行地区且检测结果呈阳性的高风险供者，应结合供者个人史和胸部影像进一步综合判断。
3.2 治疗面临的问题
　　肾移植患者活动性结核治疗与免疫正常患者的治疗原则一致，但因药物相互作用、药物毒性和治疗依从性等原因，肾移植患者结核感染的治疗颇具挑战。
　　对于活动性结核感染，确诊后应立即开始治疗，评估患者来源地区的流行病学特征和结核耐药模式。美国移植传染病实践学会指南建议，对于活动性单纯性肺结核，治疗应至少6个月，如治疗2个月后有空洞性病变或痰培养持续阳性，治疗时间至9个月，重度播散性或骨关节结核，推荐治疗至少6～9个月，中枢神经系统受累者应至少9～12个月。
　　美国移植传染病实践学会建议一线治疗为包含利福平的四联药物方案。推荐利福平，是因为其杀菌能力和效率，也可降低耐药性。该标准方案与一般人群相似，包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇强化治疗4个月，然后异烟肼和利福平12个月的强化治疗。
　　欧洲临床微生物学和传染病学会建议使用超过6个月的标准方案。对于局限性非重症结核，如果不存在异烟肼耐药，可以使用不含利福平的方案，2个月的强化期应包含异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺或左氧氟沙星，然后是12～18个月包括异烟肼和乙胺丁醇或吡嗪酰胺的持续期。如果使用二线药物，建议延长治疗时间。
　　肾移植患者活动性结核治疗的另一个挑战是利福平与免疫抑制剂间的药物相互作用。
　　利福平会降低钙调磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（西罗莫司、依维莫司）的药物浓度，并影响糖皮质激素代谢，从而增加排异反应的风险。因此，当使用基于利福平的抗结核方案时，应密切监测钙调磷酸酶和mTOR抑制剂水平，治疗期间钙调磷酸酶和mTOR抑制剂的剂量应增加3～5倍，糖皮质激素剂量应加倍，调整达到治疗目标。此外，停用利福平后，应将免疫抑制剂降至利福平开始使用前的剂量，调整剂量达到治疗窗。即便如此，仍难以实现免疫抑制剂的合理调整，存在排异和移植肾丢失的风险。我国器官移植术后结核病诊疗技术规范建议，加用抗结核药物同时密切监测移植肾功能、尿常规、T淋巴细胞亚群，保证抗结核早期、足量、规律、足疗程，不需要减量抗结核药物剂量。
　　另一个挑战与结核药的不良反应有关。
　　若一线药物不能使用，需延长治疗时间，并密切监测肝毒性（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）、神经毒性（异烟肼、乙胺丁醇）、血细胞减少（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）、视力障碍（利福喷丁、乙胺丁醇）、皮肤病变（利福平）、高尿酸血症（吡嗪酰胺）或间质性肾炎（利福平、吡嗪酰胺）。抗结核药最常见的不良反应是肝毒性，应密切监测转氨酶，强化治疗期每两周评估，此后每月评估。另外，评估移植肾肌酐清除率，调整吡嗪酰胺和乙胺丁醇剂量同样重要。
　　排除活动性结核后应考虑治疗潜伏性结核，对于预防结核再激活很重要。TST或IGRA试验阳性、未治疗结核病史、近期与活动性结核病患者接触史、移植肾来自有潜伏性结核的供体且未进行预防治疗、已知未治疗的结核病史或近期活动性结核暴露供者，均应进行治疗。
　　潜伏性结核首选治疗是异烟肼5mg/kg/d（最大剂量300mg/d），持续9个月，辅以补充维生素B6，不推荐基于利福平的方案。潜伏性结核感染的肾移植患者替代方案（主要针对高危患者）包括乙胺丁醇和左氧氟沙星或莫西沙星。异烟肼的主要不良事件是肝毒性，建议治疗期最初每两周评估一次转氨酶，持续6周，以后每月评估。
　　我国一项研究回顾分析592例肾移植受者临床资料，根据潜在性结核感染风险分层和是否异烟肼预防，将592例受者分为高危预防组（53例）、高危不预防组（74例）和低危组（465例），研究结果表明，对高危的潜在性结核感染患者术后采用异烟肼预防可明显降低结核病发生率，肾移植受者术前应该严格筛查结核感染因素，尤其是胸部影像学异常患者。
　　此外，对于糖尿病与肺结核共病人群，利福平耐药患病率偏高，尤其是年轻患者和复治患者，及时耐药检测能早发现早治疗利福平耐药结核病。

4　总结
　　肾移植患者结核感染的诊治困境在于机体免疫抑制状态、诊断困难及治疗延迟。移植肾失功与结核感染、败血症、免疫抑制药减量后急慢性排异反应有关。钙调磷酸酶抑制剂-利福平相互作用，免疫抑制水平降低，易发生肾脏排异反应。早期识别、预防和及时诊断是治疗成功的关键，需要肾内科、肾移植和传染科医生密切合作。另外，供体源性结核和潜伏性结核未被充分认知，术前仔细评估很重要。未来有待新型免疫抑制剂的开发，不再受限于免疫抑制剂-抗结核药物的相互作用，提高治疗效果并减少不良反应。肾移植受者结核感染的预防和治疗对移植肾功能维护至关重要，仍任重道远。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：张淑宇,李月红.肾移植患者结核感染的研究进展[J].实用医学杂志,2024,40(15):2047-2050.

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