胰肾联合移植受者预后危险因素的研究进展

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本文从供受者因素、手术影响、术后不良事件三个方面总结了影响胰肾联合移植受者预后的危险因素。

胰肾联合移植受者预后危险因素的研究进展
作者：朱奥舟，赖兴强，陈正
作者单位：广州医科大学附属第二医院器官移植科
来源：《实用器官移植电子杂志》2024年第4期

　　随着我国城市化和人口老龄化的发展，糖尿病患者逐年增加，而由糖尿病导致的终末期肾病患者也随之增多。胰肾联合移植被认为是此病症的有效治疗方式，可以使患者摆脱外源性胰岛素和按期透析的依赖，获得更优的近期及远期生存率。影响胰肾联合移植受者预后的危险因素有很多，如供受者年龄、体重指数（BMI）、冷热缺血时间、术前透析方式和时间等。目前总结影响胰肾联合移植受者预后危险因素的文献都较为零散，缺乏相对完善的总结，本文将总结探讨影响胰肾联合移植受者预后的危险因素并加以分析。

1 供受者因素
1.1 年龄：
　　研究表明，供受者年龄较大对移植肾结局有负面影响。各个研究中心对老年患者年龄无明确界限，国内普遍认为年龄≥60岁为胰肾联合移植手术的相对禁忌证。国内一项研究回顾性分析了150例胰肾联合移植受者资料，发现经过严格的术前评估，60岁以上患者行胰肾联合移植，不会增加额外的风险。本中心前期通过总结146例胰肾联合移植受者的临床资料发现，在严格的供者筛选情况下，儿童及相对高龄的供者，具有与成人相似的移植胰腺存活率。随着胰肾联合移植预后在过去几十年中得到改善，老年患者已不再排除于等待名单以外。
1.2 BMI：
　　既往针对肾移植的研究表明，BMI增加与移植物功能延迟恢复（DGF）的发生率增加有关。但BMI与术后发生急性排斥反应（AR）的相关性尚存在争议。一项研究发现，超重和肥胖受者发生AR的风险增加。在第二项研究中，仅在超重受者中发生AR的风险增加。在第三项研究中，未发现BMI和AR之间具有相关性。肥胖与移植后并发症风险增加有关的原因尚不清楚。
1.3 心血管因素：
　　与透析患者相比，肾移植受者的生存率有所提高，但他们的心血管事件的风险仍比同年龄段的普通人群高3～5倍。对于胰肾联合移植受者，由于与糖尿病肾病相关的累积血管负担，这种风险可能更大。但是，对于1型糖尿病患者，胰肾联合移植可以消除注射胰岛素的需要，恢复正常的血糖控制并逆转了全身微血管结构异常。当比较胰肾联合移植和单纯肾移植的1型糖尿病患者时，前者动脉粥样硬化的进展更缓慢，并有更高的长期生存率。
1.4 透析时间及方式：
　　移植前有无透析及透析方式均会影响胰肾联合移植后的患者和移植物生存结果。有研究表明，未经过透析直接进行肾移植的患者，术后移植肾AR及DGF的发生率均较低，腹膜透析的受者AR及术后感染发生率高于血液透析的受者，但DGF的发生率低于后者。长期腹膜透析除了使腹膜功能受损，还可能引起腹膜炎，甚至导致腹膜增厚和纤维化。这些变化引起黏连从而影响伤口愈合，并增加腹腔感染或伤口感染的风险，这在很大程度上是胰肾联合移植的禁忌证。
1.5 人类白细胞抗原（HLA）错配：
　　HLA匹配为器官移植提供了诸多好处，包括更好的移植物功能、更少的排斥反应发生率、更长的移植物存活率以及减少免疫抑制药物剂量的可能性。HLA错配会产生过敏的风险，这可能会减少移植机会并增加后续移植的等待时间。但也研究表明，HLA错配不会对胰肾联合移植受者预后造成明显影响。这种差异是因为许多早期研究报告称，HLA错配抗原数量减少能改善移植物和患者生存率，但后来的研究表明，免疫诱导及免疫抑制方案的持续改进可以减少HLA匹配所带来的获益。

2 手术影响
2.1 冷缺血时间（CIT)：
　　在尸体供肾移植中，CIT延长已被确定为DGF的独立危险因素。DGF显然与较低的移植物存活率有关，然而，CIT对移植预后的直接影响尚不清楚。研究表明，CIT过长对DGF、AR和移植物功能不全均有影响。也有研究表明，通过适当的移植选择，较长时间的CIT对移植肾的长期预后几乎无负面影响。在未来的研究中，需要将CIT与其他危险因素结合起来考虑。而活体捐献器官的CIT延长也与DGF的发生有关，但DGF似乎与移植物或患者预后无关。
2.2 热缺血时间（WIT)：
　　在热缺血期间，肾脏会更快地耗尽能量储存，加速细胞损伤。这一期间，由于血流中断，但器官组织仍继续进行代谢，由于氧和各种代谢底物供应缺乏，器官的代谢水平仍然较高。因此，器官在这段时间内可能会受到较快的缺血损害，程度也可能较重。如果WIT过长，超过一定的安全范围，可能会导致器官功能的损害，从而影响到移植后的效果和受者的预后。
2.3 手术方式：
　　随着免疫抑制方式、器官保存技术、诊断监测水平的进步，胰肾联合移植手术方式逐渐从膀胱引流过渡到肠道引流，肠道引流通常是指胰腺外分泌的空肠或回肠分流，可以改善膀胱引流引起的反流性胰腺炎和复杂性尿路感染等问题，但仍有发生肠漏和腹腔感染的可能。本中心目前均为改良的同侧胰肾联合移植，采用肠道引流方式。

3 术后不良事件
3.1 术后感染：
　　BK病毒（BKV）相关性肾病（BKVAN）是肾移植受者移植物丢失的重要原因。随着越来越多强效免疫抑制剂的成功问世，使移植受者能更好地对抗排斥反应，但也导致了肾移植受者BKV血症发生率的增高。一项研究评估了相关实验室数据与BKV激活风险之间的关系，发现活动性BKV感染的患者与死亡捐献者的关系更密切。最近的研究表明，供者BKV的血清活性与受者BKV血症和BKVAN的发生率之间存在很强的相关性。
　　尽管目前有CMV预防和筛查策略，以及CMV治疗指南，但活动性CMV感染仍然是胰肾联合移植受者中的危险感染。关于胰肾联合移植受者中CMV临床相关性的研究表明，由于病毒侵袭相关组织，活动性CMV感染对患者生存有不利影响。
　　肺孢子菌肺炎（PCP）是一种危及生命的真菌感染，可发生于肾移植受者。Kim等的研究证实，在肾移植后6个月内使用利妥昔单抗是发生PCP的重要危险因素。因此，该研究强烈建议接受利妥昔单抗治疗的患者从治疗排斥反应开始接受至少6个月的预防治疗，或从移植开始接受至少1个月的预防治疗。
　　泌尿系感染是胰肾联合移植术后的另一常见并发症。众所周知，大肠杆菌仍然是导致泌尿系感染最常见的致病菌，而喹诺酮类药物仍然是用来治疗泌尿系感染使用最广泛的抗菌药物。但也应考虑其他微生物的覆盖范围，如铜绿假单胞菌或屎肠球菌。
　　术后腹腔感染也不容忽视，在胰腺移植中，供者十二指肠是与受者小肠吻合，这通常会导致白色念珠菌定植，甚至造成感染。2016年，美国感染病学会发布了标准化抗真菌治疗指南，以规范在腹腔感染和念珠菌病高风险患者的治疗。
3.2 术后DGF：
　　有研究表明DGF对肾、肝和心脏移植的移植物存活率有负面影响，然而DGF对移植胰腺临床结果的影响尚不清楚。截至目前，只有少数研究报告了DGF对患者、死亡删失移植物生存等长期临床结果的影响。Troppmann等的研究表明，DGF和无DGF的胰肾联合移植患者及移植物存活率无显著差异。尽管Maglione等的研究显示，移植肾DGF组患者存活率下降，并有统计学差异，但该研究未能显示出移植肾存活率有显著差异。
3.3 术后移植物排斥反应：
　　当胰肾联合移植完成后，受者的免疫系统可能会将移植的胰腺和肾脏视为异物，并启动排斥反应，这种反应可能导致移植物的功能下降或完全丧失，从而影响手术效果和受者的生活质量。由于手术方式及免疫抑制方案的改进，胰肾联合移植的移植物和患者存活率均得到显著改善。移植肾排斥反应（血清肌酐增加）的实验室标志物总体上被认为比移植胰腺排斥反应（脂肪酶和淀粉酶增加）的实验室标志物更可靠，此外，移植肾活检相对简单和安全，与移植胰腺活检的复杂和高风险形成鲜明对比。因此，大多数移植团队都将移植肾用作评估移植胰腺的前哨，以监测两个器官的排斥反应。
3.4 血栓：
　　移植胰腺血栓形成是早期移植胰腺丢失的主要原因。移植胰腺血栓形成的发病机制目前仍不清楚，也无一致方法预防动脉或静脉吻合口或移植物内血栓形成。与血栓形成相关的重要因素包括供者年龄（＞45岁）、供受者肥胖（BMI＞30kg/m2）、移植前群体反应性抗体过高（＞20%）等。与血透受者相比，未透析或腹膜透析的胰肾联合移植受者血栓形成的风险较高，这可能与终末期肾衰竭诱导的血小板功能障碍有关。
3.5 肠道吻合口漏：
　　肠道吻合口漏是最常见的胰肾联合移植手术并发症之一，严重者可导致移植胰腺丢失。泄漏的肠液可能成为细菌滋生的温床，导致感染。感染不仅会影响移植器官的功能，还可能引发其他并发症，如败血症等。吻合口漏也可能导致移植的胰脏和肾脏无法得到足够的血液供应和营养，从而影响其功能，甚至移植物丢失。

4 总结
　　影响胰肾联合移植受者预后的危险因素种类较多，本文仅选取研究较多的几个方面进行阐述，并且对患者预后的影响并非单因素的过程，而是多种因素相互结合对受者预后产生影响，希望未来通过多因素的分析建立相关模型，提前干预相关危险因素，提高胰肾联合移植受者的近期及远期生存状态。

（参考文献　略）

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：朱奥舟,赖兴强,陈正.胰肾联合移植受者预后危险因素的研究进展[J].实用器官移植电子杂志,2024,12(04):377-380.

【链接】


胰肾联合移植治疗糖尿病的历史、现状及展望
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=72878


《胰肾联合移植临床诊疗指南（2023版）》49条推荐意见概览
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