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腹泻是引起他克莫司血药谷浓度波动的重要因素之一，异常波动需要2～4周才逐渐恢复到腹泻前水平。苏州大学附属第一医院对18例肾移植伴腹泻患者他克莫司血药谷浓度变化和相关临床资料进行了回顾性分析，研究表明肾移植患者出现腹泻时他克莫司血药谷浓度升高，建议加强他克莫司治疗药物监测，必要时调整他克莫司给药剂量。现摘录相关内容以供学习参考。
一、临床资料
研究对象为2013年1月至2023年5月在苏州大学附属第一医院接受他克莫司治疗的肾移植伴腹泻的住院患者。
纳入标准：（1）使用他克莫司期间发生腹泻（水样或糊状便，≥3次/天），病程4周内；(2）有腹泻前、腹泻时和腹泻后（他克莫司血药谷浓度恢复至前期水平时）他克莫司血药浓度监测结果和给药剂量，且他克莫司血药谷浓度检测当天有肝功能、肾功能、血常规等检验结果。
排除标准：（1）同时使用与他克莫司存在显著相互作用的食物或药物；（2）病历记录不完整。
二、结果
（一）患者基本情况
纳入本研究的患者共18例，主要临床信息详见表1。男性13例，女性5例，年龄（38.9±11.3）岁，最小21岁，最大66岁；中位移植时间36.0(11.5,44.0）个月。
所有患者均接受标准抗排异方案（他克莫司（0.5～4mg,pobid）+吗替麦考酚酯（0.25～1g,pobid）或麦考酚钠（180～360mg,pobid）+强的松（5～10mg,poqd），有2例患者同时接受西罗莫司（1mgpoqd）治疗。
腹泻频率中位数为每天5.0(4.0,8.3）次，腹泻天数的中位数为4.5(3.0,7.0)d。大便性状为水样便14例、糊状便4例。
腹泻原因为普通感冒7例、急性肠胃炎7例、麦考酚酯相关不良反应3例，西罗莫司相关不良反应1例。
所有患者的病原学检测结果均为阴性，给予止泻药、肠道菌群调节剂和补充电解质等对症治疗后症状缓解，麦考酚酯相关不良反应者经吗替麦考酚酯减量或停用改为麦考酚钠治疗后腹泻好转，西罗莫司相关不良反应经停用西罗莫司后腹泻好转。
（二）腹泻时他克莫司血药谷浓度和C/D ratio（他克莫司血药谷浓度与剂量比值）的波动情况
18例患者腹泻前、腹泻时、腹泻后他克莫司血药谷浓度、给药剂量、C/D ratio结果详见表2。
腹泻时他克莫司血药谷浓度升高至腹泻前的1.3～5.3倍，C/D ratio较腹泻前升高的中位百分比为75.5%（56.8%～136.8%）。腹泻时他克莫司血药谷浓度和C/D ratio较腹泻前后升高有统计学意义（P值分别为0.00和0.01），腹泻前、腹泻时和腹泻后他克莫司的给药剂量无显著差异（P>0.05）。5例患者他克莫司血药谷浓度升高超过治疗范围（＞15ng/mL）。
11例患者调整他克莫司给药剂量，减量0.5～2mg/d。以病例3为例（图1），设定患者腹泻前最近1次他克莫司血药谷浓度检测时间为第1天，给药剂量为3mg/d，血药谷浓度为7.4ng/mL。第10天患者出现腹泻症状，第15天他克莫司血药谷浓度升至17.8ng/mL。第16天他克莫司给药剂量调整为2mg/d。随着他克莫司给药剂量减少，血药谷浓度逐渐降低。第78天（腹泻后63d）患者在接受他克莫司1mg/d治疗下血药谷浓度降至2.3ng/mL。第79天他克莫司给药剂量调整为3mg/d，第85天（腹泻后70d）测定血药谷浓度为7.1ng/mL，恢复至腹泻前相同剂量下血药谷浓度水平（7.4ng/mL）。
（三）腹泻时相关指标的变化情况
18例患者的血清肌酐（Scr）、血清白蛋白（ALB）、总胆红素（TBil）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、红细胞比积（HCT）在腹泻前、腹泻时和腹泻后均无显著性差异（P>0.05），详见表3。
9例患者腹泻期间出现Scr一过性升高，其中1例合并ALT和AST一过性升高，1例合并AST一过性升高，无其他不良反应发生。
9例Scr升高的患者中，3例他克莫司血药谷浓度＞15ng/mL，6例他克莫司血药谷浓度＜15ng/mL，其中有5例腹泻前Scr＞139μmol/L，腹泻时Scr出现进行性升高，最高达到557μmol/L。
所有异常指标在腹泻后恢复至基线水平。
三、讨论
孙雯等对118名肾移植术后腹泻相关因素进行分析，55%由免疫抑制剂引起，抗菌药物相关性腹泻和感染性腹泻分别占25%和19%。无论是免疫抑制剂还是肠炎引起的严重腹泻，他克莫司血药谷浓度可升高2～4倍。本研究发现肾移植患者腹泻原因主要是感冒、急性肠胃炎和免疫抑制剂相关不良反应，腹泻期间他克莫司血药谷浓度是腹泻前的1.3～5.3倍，与既往报道一致。
腹泻时他克莫司血药谷浓度增加的机制目前尚未完全阐明。他克莫司主要在肝脏和肠道代谢，是CYP3A4和CYP3A5的底物，外排转运体P-gp在他克莫司从肠粘膜转运回肠腔的过程中起着重要作用。动物实验证实腹泻时肠道和肝脏CYP3A4活性分别降低41%和46%，肠道P-gp的活性也明显降低。Lemahieu等研究发现和健康受试者及非腹泻患者相比，腹泻患者肠道P-gp活性下降，但是CYP3A4活性没有显著性变化，腹泻和他克莫司生物利用度的提高相关。需要注意的是，除了CYP3A和P-gp之外，他克莫司血药谷浓度还可能受到其他变量影响，如HCT和ALB。然而，纳入患者的HCT和ALB在腹泻期间没有明显变化，间接表明腹泻期间他克莫司血药谷浓度升高更可能与其吸收和代谢途径有关。腹泻时患者他克莫司C/D ratio显著升高，提示他克莫司代谢速率减慢。腹泻时个别患者他克莫司的给药剂量和血药谷浓度至少需要2个月才能恢复到腹泻前的水平，表明腹泻引起他克莫司在肠道的吸收和代谢变化可能需要很长时间才能恢复。
腹泻和他克莫司血药谷浓度波动的因果关系没有定论。Malinowski等认为他克莫司可以减少葡萄糖的吸收，增加钠离子在结肠的重吸收导致吸收障碍型腹泻。腹泻患者降低他克莫司给药剂量时，随着血药谷浓度下降和对症处理后，腹泻可明显好转。他克莫司血药谷浓度的上升和腹泻在一定情况下可能是一种恶性循环关系，他克莫司会导致腹泻，而腹泻影响肠道CYP3A4和P-gp活性，升高他克莫司的血药谷浓度，使腹泻加重。本研究中的腹泻起因与他克莫司无关，但在腹泻期间他克莫司血药谷浓度升高，不排除他克莫司相关腹泻发生的可能，延长腹泻病程。
他克莫司对肾移植患者的肝功能影响较小，血药谷浓度过高可能引起高血糖和肾毒性。据统计，17%～44%的肾移植患者在接受他克莫司治疗后发生不同程度的肾毒性。虽然本研究纳入患者腹泻前后Scr无显著性差异，但有半数患者在腹泻时伴随Scr异常升高，需警惕肾功能损伤。有研究报道尽管他克莫司血药谷浓度维持在治疗窗内，仍有可能诱发肾毒性。本研究中有6例患者腹泻时他克莫司血药谷浓度＜15ng/mL，但随着他克莫司血药谷浓度波动的同时出现Scr一过性升高。
综上所述，肾移植患者在腹泻期间他克莫司血药谷浓度显著升高。在临床工作中，药师应对接受他克莫司治疗的肾移植患者进行用药教育，建议患者在出现腹泻症状时及时就医，监测血药谷浓度。医生应增加肾移植伴腹泻患者他克莫司TDM频率来及时调整给药剂量，保障患者的用药安全。
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：姚青青,丁肖梁,张彦,石金芳,高杰.肾移植伴腹泻患者他克莫司血药谷浓度变化的回顾性分析[J].中国医院药学杂志,2024,44(15):1785-1789.
【链接】
他克莫司血药浓度与肾移植术后腹泻的相关性研究
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87926
肾移植术后腹泻对他克莫司的影响
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87549
发生腹泻后如何调整免疫抑制剂用量？
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=29947
免疫抑制剂血药浓度与肾移植术后腹泻的关联性分析
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85922
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