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肾移植术后患者睡眠障碍的研究进展
作者：万子洁，王天宇，邱涛，周江桥，李金珂
作者单位：武汉大学人民医院器官移植科、泌尿外科
来源：《实用器官移植电子杂志》2024年3月第12卷第2期
肾移植术是目前治疗慢性肾脏病的最有效手段，与透析治疗相比，肾移植可以提供更好的患者生存率，更有效地改善患者的生活质量。有研究表明，肾移植患者中约67%的患者存在睡眠障碍，其中患者最常见主诉为失眠、白天嗜睡、不宁腿综合征、夜间经常醒来和恶劣梦境，贫血和体内毒素蓄积可能是发生睡眠障碍的常见诱因。肾移植术后很大程度上改善了机体的内环境并清除毒素后，这些症状理应得到改善，但在临床中发现肾移植术后并不能免除患者在情绪-心理和躯体问题的发生，原因是由于受者常常过度担心排斥反应、感染等并发症的发生，对移植肾在体内能否发挥正常功能和血肌酐能否达到正常水平的焦虑，以及围手术期大剂量糖皮质激素免疫诱导和术后免疫抑制剂的长期使用，使肾移植受者出现睡眠障碍的机会大大增加。睡眠障碍可造成移植肾血流动力学和免疫功能的改变，易引发心脑血管意外的发生，它会增加肾移植术后感染的风险，这也是导致移植肾失功甚至死亡的原因之一。同时也会降低肾移植受者服用免疫抑制剂的依从性，大大增加了发生排斥反应的风险。目前，很少有研究探究睡眠障碍对肾移植术后恢复的影响以及其导致肾移植失功从而恢复透析的原因。
1 常见睡眠障碍的类型
1.1 失眠
失眠是肾移植受者常见的睡眠障碍类型。根据国际睡眠障碍分类的第三版，当患者开始主诉入睡困难或难以保持持续睡眠状态或尽管能够入睡但仍很快醒来，就会出现失眠，这种症状在慢性肾脏病患者中很常见，这可导致白天精神欠佳、白天过度嗜睡。导致此种症状发生的原因主要包括年龄、透析类型、透析时间、甲状旁腺激素水平、治疗相关药物不良反应、体内代谢变化、睡眠调节机制异常等可能改变生物节律等因素。
研究表明，慢性肾脏病患者失眠患病率为86.5%，随着慢性肾脏病的进展，此种症状的患病率和严重程度逐渐升高。尽管肾移植术后失眠状态可能会得到改善，但仍需要经过数年的时间。有一项研究指出，在肾移植受者失眠的患病率与普通人群观察到的类似，而与慢性肾脏病等待或正在接受透析的人群相比患病率较低。
此外，由于失眠会导致机体炎症因子活动增强，长期失眠的肾移植受者炎症因子如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α1（TNF-α1）以及C-反应蛋白（CRP）均显著增加，也会使免疫细胞CD3+、CD4+、CD8+T细胞数量显著减少以及降低NK细胞的反应性。同时，失眠会导致患者术后依从性降低，烦躁不安，进一步导致排斥反应的发生。此外，失眠症状会致使免疫细胞水平降低，也会增加移植后感染的风险，由此可见失眠对肾移植受者的移植肾可产生不良影响。
1.2 睡眠呼吸障碍
睡眠呼吸障碍（SDB）是一种常见的慢性疾病，表现为在睡眠期间多次发生部分或完全呼吸停止，导致醒来时出现困怠或乏力的症状，从而干扰人的正常生活和工作。
有研究报道，终末期肾病患者出现阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的患病率高达50%，它可加重患者的日间症状，例如过度嗜睡、认知障碍和疲劳等，其严重程度判定是根据睡眠期间每小时呼吸暂停或呼吸不足的次数而定，也称为呼吸暂停低通气指数（AHI）。AHI是每小时睡眠中发生的呼吸暂停和呼吸不足的平均次数，具体分为：轻度（AHI＝5～14）、中度（AHI＝15～30）、重度（AHI＞30）。呼吸暂停被定义为呼吸暂停超过10s，呼吸不足是指通气量减少至少50%，导致动脉血氧饱和度降低4%或更多。
其中OSA是最常见的睡眠呼吸障碍，并且由于随着患者的体重增加呈逐年增多趋势。OSA是一种患者在睡眠期间由于舌和/或气道扩张肌的运动张力不足而导致上呼吸道阻塞，从而经常停止呼吸。OSA是睡眠呼吸障碍最常见且具有临床意义的形式。据报道，OSA与脑卒中、高血压、糖尿病、肥胖、颈围大、充血性心力衰竭、心律失常和非致命心血管事件的风险增加相关。
国外的一项临床研究中指出，在肾移植术后患者中，移植后身体质量指数（BMI）和颈围的增加，会增加OSA风险，但不排除与肾移植术后长时间服用激素和免疫抑制剂有关。据估计，大约有20%的慢性肾脏病患者患有OSA，而处于透析过程中的患者患病率高达50%～90%。OSA可能通过改变肾脏血流动力学和功能，虽然确切机制尚不清楚，但推测低氧血症和睡眠障碍会激活交感神经系统，从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统并改变血流动力学。有国外文献报道，OSA可在肾移植术后得到纠正，但该文献报道仅限于少数病例。此外，OSA会导致氧自由基生成和多种有害过程，例如内皮功能障碍、炎症、血小板聚集、动脉粥样硬化和纤维化，这使OSA患者易发生不良心血管事件和可能的移植肾损伤。肾移植受者中的OSA可能是多因素的，可能是由于预先存在的或肾移植术后新发的OSA。有研究发现，男性、年龄较大、受教育程度较低、肾功能较差、使用催眠药物和合并症是肾移植受者OSA的独立预测因素。睡眠障碍会作用于免疫系统功能，导致肾移植受者感染或排斥反应的风险增加。高血压是肾移植术后发生移植物功能障碍和心脑血管意外的独立危险因素，有研究认为，肾移植是改善OSA的有效方法，但移植后持续存在的OSA可能导致受者增加心脑血管意外风险并且降低移植物远期存活率，但在长期临床随访中这种睡眠呼吸障碍症状仍持续存在。
2 肾移植术对睡眠障碍的影响
对于大多数终末期肾脏病患者，进行肾移植术后睡眠障碍持续存在或者发展为新发睡眠障碍。肾移植受者发生的睡眠障碍是多因素的，可能是由于先前存在的睡眠障碍或肾移植后的新症状。除了生理过程之外，对新的同种异体移植物的焦虑和其他各种社会-心理问题可能会导致肾移植受者在移植后不同时间段经历的睡眠障碍。作为医护人员，我们应该尝试区分睡眠障碍是由于医学还是心理因素引起的，以便及时进行干预。
在一项来自瑞士肾移植的队列研究中指出，在肾移植受者中29%的患者在移植后3年睡眠质量不佳，而移植前为38%。其他一些小型研究也证实了睡眠障碍在肾移植术后可以得到改善。大多数肾移植受者在维持免疫抑制剂治疗期间，服用的多种药物具有与睡眠相关的不良反应，这是导致睡眠障碍的关键因素。
失眠是类固醇和免疫抑制剂最常报告的与睡眠相关的不良反应。众所周知，皮质类固醇会导致睡眠障碍，但一般很难确定是由于哪种免疫抑制剂最有可能导致睡眠障碍，常用的免疫抑制剂例如他克莫司、霉酚酸酯和西罗莫司等，在其不良反应中列出了睡眠障碍和失眠。此外，在一项针对肺移植受者的研究中，他克莫司累积暴露量较高与失眠密切相关。因此，肾移植术后睡眠障碍在使用免疫抑制剂时，注意这类药物对睡眠和昼夜节律改变的影响，少量应用改善睡眠的药物，但注意在选择这类药物的同时会增加免疫抑制剂的血药浓度，避免免疫抑制剂需要浓度过高对移植肾产生毒性，同时恢复良好睡眠状态可以维持稳定的免疫调节功能。
另外，肾移植术后睡眠障碍可以诱发严重的并发症。有研究证实，感染、睡眠障碍与免疫力之间存在复杂的关系。睡眠障碍会改变免疫系统的各种组成部分，相反，由于免疫反应在机体感染状态下的睡眠模式会发生改变。其次，睡眠障碍和癌症之间也存在密切关系。在新诊断或最近接受治疗的癌症患者中，睡眠障碍的患病率为30%～75%，几乎是一般人群的2倍。有一些证据表明，睡眠障碍与普通人群患癌症的风险之间存在联系。在一项研究中，被诊断患有失眠和OSA的患者患乳腺癌的风险显著增加。但目前，肾移植术后患者癌症风险尚未得到充分研究，但与没有睡眠障碍的患者相比，睡眠障碍患者的癌症风险可能更高。
3 肾移植术后睡眠障碍的干预措施
高血压被认为是诱发睡眠呼吸障碍的一个高危因素，临床中终末期肾脏病的大多数患者都存在肾性高血压，患者在肾移植手术前的血压均处于一个较高水平，需使用降压药物控制血压，有时会联合使用几种降压药同时降压。在围手术期内，为了降低缺血/再灌注损伤，避免术后早期出现移植肾动脉栓塞等并发症，临床中会把血压控制在130～140mmHg（1mmHg＝0.133kPa）左右，以保证移植肾具有充足的血液供应。同时，为了避免术后早期出现排斥反应，术后前3d会使用大剂量激素以及足量的免疫抑制剂，在激素和免疫抑制剂的作用下，有很大一部分患者会表现出睡眠障碍，症状轻者无需处理，症状严重者夜间无法入睡，需要使用小剂量的抗精神类药物进行治疗。
此外，临床护理人员要加强识别患者在接受肾移植术后发生睡眠障碍的高危因素，加强患者认知行为的护理能够在纠正患者错误认知、提高自身行为等方面发挥重要作用，利于促进其各机体功能的改善，进而有效改善睡眠障碍症状的好转。
4 小结
肾移植是终末期肾脏病患者的首选治疗方法，它虽无法彻底治愈原发疾病，但却提高了患者的生活质量。但睡眠障碍在肾移植术后患者中仍普遍存在，由于避免排斥反应的发生，需要终身使用免疫抑制剂以及其他辅助用药，这种多药物的使用会导致睡眠障碍发生的风险显著增高。根据肾移植功能的不同，一些患者在移植后睡眠障碍会得到缓解，而另一些患者会继续存在持续的睡眠障碍甚至出现新的睡眠障碍。这种动态创造了一种双向关系。适当的筛查和管理肾移植术后患者睡眠障碍的发生，可以有效提高患者的存活率，改善患者的免疫功能，减缓睡眠障碍的发生，可以延长移植物存活率，以及改善患者的身体和社会心理。
然而，关于与肾移植相关的睡眠障碍的不良影响的文献报道有限，而且大多数关于睡眠障碍的信息是基于对普通人群或慢性肾脏病患者的研究。但如果睡眠障碍可对普通人群或慢性肾脏病患者产生不利影响，我们也有理由认为睡眠障碍会对肾移植受者产生相同甚至更差的影响。因此，提高对肾移植术后患者发生睡眠障碍的意识，早期及时进行干预，可延长移植肾存活，提高患者的生活质量。
（参考文献 略）
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：万子洁,王天宇,邱涛,周江桥,李金珂.肾移植术后患者睡眠障碍的研究进展[J/CD].实用器官移植电子杂志,2024,12(2):173-176.
https://syqgyz.magtechjournal.com/CN/10.3969/j.issn.2095-5332.2024.02.019
【链接】
肾移植受者衰弱与睡眠质量相关性研究
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87969
睡眠不足与肾功能下降的关系
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