俯卧位在肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎致重度ARDS中的应用

大光

　　耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）为机会性感染，好发于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者。随着器官移植尤其是肾移植在临床广泛开展，非HIV患者耶氏肺孢子菌（PJ）感染逐渐增多，其起病隐匿、病情进展迅速，发展至晚期会出现严重的急性呼吸窘迫综合征（ARDS），表现为呼吸困难和低氧血症，导致气管插管率和病死率较高，严重危及患者生命。因此，尽快确诊、精准治疗，提高此类患者的氧合指数以改善预后至关重要。俯卧位作为有效的辅助治疗手段被广泛应用于重度ARDS，厦门大学附属翔安医院对重症监护室（ICU）收治的5例肾移植术后PJP患者资料进行了回顾性分析，结果表明，无论是清醒俯卧位还是插管俯卧位均可明显改善肾移植术后PJP致重度ARDS患者的氧合，并改善患者预后。现摘录相关内容以供学习参考。

　　一、资料与方法
　　回顾性分析2021年2月至5月厦门大学附属翔安医院ICU收治的5例同种异体肾移植术后PJP致重度ARDS患者的临床资料，其中男3例，女2例，年龄（41±13）岁，体质量（55±7）kg。2例在外院（南方医科大学珠江医院）行肾移植术，3例在我院泌尿外科行肾移植术，术后时间8.0（6.0，22.5）个月，既往合并不同程度慢性疾病（高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肾功能不全、乙型病毒性肝炎等）。
　　免疫抑制方案：5例患者均采用他克莫司+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙的三联免疫抑制方案，根据血药浓度调整他克莫司用药剂量，维持他克莫司血药浓度在6～8ng/mL。
　　俯卧位治疗方法及标准：
　　俯卧位指征：氧合指数（动脉血氧分压/吸入氧浓度）＜150mmHg（1mmHg=0.133kPa），48h内启动，每日10～16h；若呼气末正压（PEEP）≤5mmHg，吸入氧浓度＜60%，翻身后持续4h保持氧合指数＞150mmHg即停止。
　　插管俯卧位：每日8～9h（至少有一名医师参与协助翻身，固定好各种管路，记录插管位置，停止胃肠营养，头、胸、双肩、髂、膝等垫好软垫，翻身后拍背、吸痰，定期检查插管深度，防止脱管）；
　　清醒俯卧位：每次2h，每日4～5次，每日8h以上（头部向上倾斜，双臂置于身体两侧，给予保护垫以减少压疮）。
　　ARDS分级根据2012年ARDS柏林定义：PEEP或持续气道正压通气（CPAP）≥5cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）时，200mmHg＜氧合指数≤300mmHg为轻度ARDS，100mmHg＜氧合指数≤200mmHg为中度ARDS，氧合指数≤100mmHg为重度ARDS。
　　收集5例患者一般资料、肺部CT检查结果、支气管肺泡灌洗液（BALF）宏基因组二代测序（mNGS）结果及血气结果，总结肾移植术后PJP致重度ARDS的临床特征、治疗方案及预后情况。

　　二、结果
　　（一）肾移植术后PJP致重度ARDS的临床特征
　　5例患者经支气管镜下肺泡灌洗技术结合mNGS明确诊断PJP。5例肾移植术后PJP致重度ARDS患者的临床资料见表1。患者临床表现为发热、干咳，伴胸闷、气短，全身大汗、乏力，体温波动在38～39℃，经皮动脉血氧饱和度（SpO2）进行性下降，呼吸窘迫症状加重s。
　　转ICU诊治，入科急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）为18（8，24）分，序贯器官衰竭评分（SOFA）为7（5，8）分。
　　5例患者中4例为重度ARDS，1例为中度ARDS。
　　查体：双肺部呼吸音粗，部分患者可闻及“velcro啰音”。
　　肺部高分辨CT结果示：双肺大面积斑片状磨玻璃影，伴有不同程度的网状影或小叶间隔增厚，支气管血管束周围间质增厚等。

　　（二）肾移植术后PJP致重度ARDS患者的治疗方案
　　肾移植术后，例3和例4患者口服复方磺胺甲噁唑（0.4g，每日2次）预防PJ治疗半年，例1、例2和例5患者未进行预防治疗。
　　入住ICU后，所有患者暂停免疫抑制药，予以复方磺胺甲噁唑（1g，每日4次）、卡泊芬净（50mg/d），联合小剂量糖皮质激素（甲泼尼龙初始剂量30～40mg，每日2次，每5日减半，直到20mg每日1次维持）抗PJ治疗。
　　例1和例3患者使用更昔洛韦抗巨细胞病毒，例1患者使用恩替卡韦抗乙型肝炎病毒，例2和例3患者经验性使用广谱抗生素，根据药敏和病情变化调整。
　　其他对症支持治疗包括氧疗、予以去甲肾上腺素升压、连续肾脏替代治疗、营养支持、纠正电解质及酸碱平衡紊乱等。
　　（三）肾移植术后PJP致重度ARDS患者俯卧位治疗前后指标比较
　　4例患者入住ICU时氧合指数均＜100mmHg，为重度ARDS，行俯卧位治疗；1例患者氧合指数160mmHg，为中度ARDS，未行俯卧位治疗。
　　例1和例2患者分别行插管俯卧位10d和7d；例3患者清醒俯卧位2d后合并耐药菌感染，氧合指数下降至71mmHg，考虑病情加重，调整抗感染方案，予以插管俯卧位治疗7d；例4患者行清醒俯卧位4d，氧合明显改善而未行插管。
　　与俯卧位治疗前比较，治疗后1d患者动脉血氧分压（PaO2）和氧合指数均升高，肺泡-动脉氧分压差（A-aDO2）均下降，差异均有统计学意义（表2，均为P<0.05）；与治疗后1d比较，治疗后4d患者SpO2、PaO2和氧合指数均升高，A-aDO2下降，差异均有统计学意义（表2，均为P<0.05）。

　　（四）肾移植术后PJP致重度ARDS的预后情况
　　5例患者ICU入住时间为14（8，29）d。所有俯卧位患者均未出现皮肤压疮、脱管、管路移位等并发症。5例患者中，其中3例肾功能好转，2例肾功能恶化需要间断透析治疗。例4患者清醒俯卧位治疗好转后转科，其余4例气管插管患者病情好转后拔管，例1患者因后期合并耐药真菌感染出现脓毒性休克、多器官衰竭而死亡。

　　三、讨论
　　肾移植明显延长了终末期肾病患者的生存期，但肺部感染、机会性感染是导致肾移植术后感染死亡的主要原因，肾移植术后肺部感染病原体以细菌（鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、铜绿假单胞菌等）、真菌（白假丝酵母、耶氏肺孢子菌等）、病毒（巨细胞病毒等）常见，以细菌感染为主的混合性感染最多见。PJP是较为常见且最严重的并发症之一，一般在肾移植术后3～6个月高发，文献报道的肾移植术后PJP发生率为0.3%～2.6%。PJP初期若得不到及时、有效治疗，其病死率高达90%～100%。
　　俯卧位是经常规机械通气仍不能改善重度ARDS患者氧合的一种辅助治疗手段。由于平卧时ARDS患者的通气/血流比值不均，重力依赖区的肺组织血流增多，而肺泡塌陷或不张，导致通气/血流比值降低，而非重力依赖区的肺组织过度膨胀而血流不足，导致通气/血流比值增加，通过俯卧位可调整患者背部通气与前胸壁灌注，从而改善通气/血流比值，提升氧合。有研究发现俯卧位可以通过改善肺-胸顺应性，增加氧输送和氧摄取改善氧合。还有研究指出俯卧位还可以减少心脏对肺的压迫。
　　氧合指数是ARDS分级以及临床判断氧合状态最常用的指标，A-aDO2是指肺泡和动脉氧分压之间的差值，是评估肺换气功能的指标。本研究中4例患者行俯卧位治疗后，氧合指数明显升高，A-aDO2明显下降，提示患者氧合及肺换气功能明显改善。据研究报道，俯卧位可以明显改善ARDS患者的氧合，尤其是对于病情较重的患者，实施小潮气量保护性通气策略的患者，俯卧位可明显降低死亡风险。重度ARDS患者多为多种病原体混合感染，随着2019年新型冠状病毒（新冠病毒）感染的流行，国内外大量随机对照试验及循证医学研究表明俯卧位可改善新冠病毒感染重型及危重型患者氧合，在降低病死率方面发挥了重要作用。除此之外，俯卧位应用于单纯某种病原体感染导致重度ARDS患者的研究鲜有报道。
　　Guérin等研究也发现早期行俯卧位可显著降低ARDS患者28d和90d病死率。对新冠病毒感染重度ARDS患者实施清醒俯卧位可明显降低气管插管率。因此早实施俯卧位可能避免气管插管。本研究中例4患者行清醒俯卧位后，氧合明显改善而未行气管插管。
　　PJP患者肺部CT早期可表现为弥漫性磨玻璃浸润影，继而发展为分布不均实变影，但无特异性，需结合mNGS或者六胺银染色结果确诊PJP。目前mNGS已成功用于包括PJP在内的各种感染性诊断。本研究中5例患者早期均快速采集BALF进行mNGS，均检测出耶氏肺孢子菌，同时检出其他细菌、真菌及病毒。
　　药物治疗方面，复方磺胺甲噁唑仍然是治疗PJP的首选药，联合卡泊芬净治疗实体器官移植术后PJP感染可取得满意的疗效。美国移植协会传染病实践工作组指出使用糖皮质激素可减轻重症PJP患者肺部的炎症渗出，减轻炎症反应。早期及时停用免疫抑制药有利于控制感染，但应警惕排斥反应的发生。早期快速送检mNGS确诊PJP及精准规范治疗是治愈率高的关键。
　　对于PJP致重度ARDS实施有创通气仍不能改善氧合的患者，除了实施俯卧位，还可选择静脉-静脉（V-V）体外膜肺氧合（ECMO）。王红宇等研究中，9例肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎致重度ARDS患者使用V-VECMO后取得不错疗效，7例患者存活。多项研究表明，对重度ARDS行V-VECMO治疗的患者实施俯卧位治疗明显改善氧合和提高生存率，可能是通过改善静态顺应性和驱动压等呼吸力学参数改善氧合。但ECMO在临床实施受到限制，本研究中4例重度ARDS患者在无条件使用ECMO的情况下，行俯卧位和规范药物治疗均顺利脱机拔管，其中1例患者好转后拔管，后期因耐药真菌感染出现多器官衰竭而死亡，总体来讲治疗效果显著。
　　PJP可通过呼吸道传播，存在小规模的爆发可能。本研究中5例PJP患者，2例预防PJ感染治疗半年，3例未行预防治疗，考虑与未规范预防PJ感染有关。美国移植协会传染病实践工作组指出有效预防是降低PJP发生率的关键，建议所有实体器官移植受者PJ感染预防用药时间至少6～12个月。
　　本研究不足之处在于病例较少，由于预防用药逐渐规范，肾移植术后PJP属于散发状态，期望后期可与多个器官移植中心及ICU合作，扩大样本量，并设置对照组完成更高水平的随机对照研究。本研究中4例患者俯卧位时间为每日8～9h，未达指南推荐的12～16h，无俯卧位相关并发症发生，表明短疗程也可使患者获益。
　　综上所述，无论清醒俯卧位还是插管俯卧位均可明显改善肾移植术后PJP致重度ARDS患者的氧合，并改善患者预后。早期快速送检mNGS确诊PJP及精准规范治疗提高治愈率的关键。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：田莉,方晓楠,张玲,李克.俯卧位在肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎致重度ARDS中的应用[J].器官移植,2023,14(6): 847-854. DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2023115
https://www.organtranspl.com/article/doi/10.3969/j.issn.1674-7445.2023115

【链接】
《肾脏移植术后耶氏肺孢子菌肺炎临床诊疗指南（2023版）》19条推荐意见概览
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89764