移植肾功能保护的免疫抑制策略

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导读：肾移植术后免疫抑制总体优化策略需把握低毒、多机制覆盖、长效肾功能保护的原则。

移植肾功能保护的免疫抑制策略
作者：唐茂芝、徐小松、周强、赵洪雯、刘宏
作者单位：陆军军医大学第一附属医院肾科
来源：《实用器官移植电子杂志》 2020年第8卷第2期


　　器官移植是终末期器官功能衰竭最有效的替代治疗手段，提高移植物及移植受者的长期生存率是器官移植学科的主要研究目标，免疫抑制剂是维持移植物存活的最关键环节。移植肾丢失率以每年约5%的速度递增，影响移植肾存活的很多关键因素都与免疫抑制剂有关。免疫抑制剂是对机体免疫反应具有抑制作用的药物，能影响移植免疫相关细胞（主要是T细胞和B细胞）的增殖及功能，降低免疫应答以达到维持移植物存活的目的。因此，优化的免疫抑制策略指针对免疫应答不同阶段、不同靶点联合使用免疫抑制剂，协同免疫抑制效果，与此同时可降低免疫抑制剂量，降低感染风险，减少移植相关并发症。


1　影响移植肾功能因素


　　肾移植术后移植肾功能维护存在众多影响因素，包括可控及不可控因素，也存在潜在的未知风险，我们维护移植肾功能需要对影响移植肾功能的危险因素做到细致筛查、早检测、勤监测以及积极应对。
　　目前明确的可影响移植肾功能的因素包括：
　　(1)围术期相关因素：供肾质量、配型不佳、高致敏状态、外科手术并发症、移植肾功能延迟恢复（DGF）。
　　(2)免疫抑制剂相关因素：剂量不足或过量、治疗药物浓度监测（TDM）不足、肾毒性。
　　(3)维持治疗相关因素：肾小球疾病复发、慢性移植肾病、各类移植排斥反应、代谢综合征、依从性、药物不良反应处理、精神心理-社会因素等。


2　移植免疫诱导阶段优化策略


2.1 单克隆抗体：
　　临床常用IL-2受体拮抗剂（IL-2RA），国内常用药物为巴利昔单抗，其机制为IL-2RA具有高亲和力、特异性竞争性封闭限制IL-2受体，阻断T细胞活化信号，能有效抑制急性排斥反应发生。
　　另外阿仑单抗也有不少应用经验，阿仑单抗作用机制为以T细胞与B细胞表面的CD52蛋白为靶点，可达到消除T、B细胞效果。


2.2 多克隆抗体：
　　作用于T淋巴细胞的选择性免疫抑制剂，致使T淋巴细胞耗竭抗体，与淋巴细胞结合后在补体协助下对后者产生细胞溶解作用，再由单核细胞和吞噬细胞作用形成的Fc-依赖性调理素机制从循环中清除。
　　临床上常用兔抗胸腺细胞球蛋白（rATG）及抗人T细胞免疫球蛋白（ALG）。临床上对单抗或多克隆抗体诱导免疫抑制效果上有较多争论。


2.3 免疫诱导阶段使用：
　　有研究认为rATG与巴利昔单抗各有优缺点，短期诱导效果总体差异不大。但是2019年一项单中心回顾性研究对于高致敏患者发生经活检证实的急性排斥反应（BPAR）风险进行评估，巴利昔单抗组发生BPAR风险是rATG诱导治疗的3.36倍，两组感染及肿瘤发生率无差异。在经济花费角度上，巴利昔单抗诱导移植初期费用可能相对rATG便宜，但在术后1年、10年总体花费上，使用rATG患者平均花费却低于使用巴利昔单抗者。
　　对于阿仑单抗诱导免疫抑制，评价效果褒贬不一，但该方案总体费用更低、输液反应小。
　　对于低风险患者的rATG使用，通常推荐rATG累积剂量6～7.5mg/kg，但研究认为器官移植术后低剂量rATG可达到较好疗效，甚至低至1.5mg/kg单剂量治疗可达到满意疗效。
　　一项前瞻性对照研究将肾移植受者分成对照组、rATG累积剂量1.5mg/kg组、rATG累积剂量3.0mg/kg组和rATG累积剂量6.0mg/kg组，诱导后1个月仅3.0mg/kg及6.0mg/kg组T细胞数量水平较对照组显著下降，诱导1年后仅6mg/kg组T细胞数量水平有统计学意义下降，提示更大诱导剂量带来更强、更持久的T细胞水平抑制。
　　另有前瞻性研究分析肾移植受者rATG诱导治疗7d(1.5mg/kg,7d）对比诱导治疗3d(3mg/kg,1d+1.5mg/mg,2d）的疗效，随访1年后两组人/肾存活率及急性排斥反应发生率均无差异，提示3d的短期疗程即可达到有效免疫诱导疗效。
　　2015年一项随机对照研究纳入180例肾移植患者，分为rATG单次大剂量组（6mg/kg，单次用药），对比分剂量组（1.5mg/kg，隔日用药，连续4次），发现rATG单次大剂量给药能增加DCD肾移植3年人/移植肾生存率及无感染生存率。


3　移植维持期免疫抑制剂优化策略


3.1 早期激素撤除：
　　2013年，一项随访5年的前瞻随机双盲研究显示，早期激素撤除方案（肾移植术后1周后激素撤除）较常规激素维持方案（激素逐渐减量，肾移植半年后泼尼松5mg/d维持）相比，BPAR及临界性排斥反应发生率更高，但不增加排斥反应导致的移植肾失功率，但该团队在2019年ATC大会上对该方案进行15年的随访总结发现激素早期撤除方案对肾移植受者人/移植肾存活率无明显差异，特别强调在含有他克莫司（Tac）+吗替麦考酚酸酯（MMF）的方案中，早期撤除激素是安全的。因此，目前越来越多研究显示在联合霉酚酸（MPA）和钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）的免疫抑制方案中，认为术后3～12个月可考虑停用激素，进而可减少激素长期使用带来的不良反应。


3.2 CNI免疫抑制优化策略：
　　CNI是目前实体器官移植抗细胞性排斥反应的主要免疫抑制剂，目前国内外主要有以下优化方案。


3.2.1 CNI减量/无CNI方案：
　　低剂量Tac组[0.1mg/(kg·d)，血药浓度3～7ng/ml]对比标准环孢素A（CsA）剂量组，均联合MMF+激素治疗，结论提示低剂量Tac组肾移植术后1年时平均肾小球滤过率（GFR）高于标准CsA治疗组，且AR发生率更低。
　　随访3年随机对照试验（RCT）研究（Larson研究）对比无CNI组[西罗莫司（SRL)+MMF]及标准Tac组（Tac+MMF）疗效，结果两组术后AR风险无差异；无CNI组术后1月GFR稍高，但术后第1、2年时两组GFR无差异；第1、3年人/移植肾存活率无差异。
　　但基于SRTR数据库的回顾性研究共纳入58131例肾移植患者，其中62%患者使用Tac+MMF方案，对比4%患者使用SRL+MMF方案（即无CNI方案），最终结论显示无CNI方案术后6个月排斥反应风险增加53%，5年移植肾存活明显降低，患者死亡风险增加75%。


3.2.2 CNI转换为雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi)：
　　ZEUS研究纳入300例移植患者，术后4.5个月随机分为继续CsA组及CsA转换为依维莫司组，随访5年发现转为依维莫司组的平均GFR较维持CsA组高5.3ml/（min·1.73㎡），但经活检证实的排斥反应增高。
　　另有纳入299例肾移植受者的研究发现术后1～6个月CNI（Tac/CsA）替换为西罗莫司组对比维持CNI组，结论提示术后1年西罗莫司组GFR高于CNI维持组，但术后第2年无差异。
　　因此更多研究考虑SRL无肾毒性，SRL联合低剂量Tac可减少肾毒性损害，改善移植肾功能。


3.2.3 贝拉西普：
　　一项随访84个月RCT研究，将肾移植受者分为贝拉西普大剂量治疗组（n=219）、小剂量治疗组（n=226）及CsA治疗组（n=221），结论显示相对于环孢素组，贝拉西普降低43%死亡风险及移植肾失功能风险，且能有效提升移植肾GFR。
　　2019年ATC关于贝拉西普专题报告提示：移植术后6个月内因DGF或CNI不耐受，转换为贝拉西普后GFR可以明显提高，且因ATN引起DGF时，将CNI转换为贝拉西普，GFR升高更明显，对于移植术后6个月出现肾功能损伤者，从Tac/CsA/mTORi转换为贝拉西普，肾功能均可得到明显改善；另外贝拉西普可阻断供体特异性抗体（DSA）亚型IgM到IgG转换而降低dnDSA发生风险。


3.2.4 Tac剂型转换：
　　Tac谷浓度高个体内变异度与新生DSA形成相关，Tac谷浓度高个体内变异度显著增加肾移植术1年后AR发生风险，降低肾移植物长期存活率。与Tac胶囊比较，Tac缓释胶囊（1/d）含乙基纤维素成分，可延长药物释放。
　　一项前瞻性研究中，将接受Tac胶囊治疗的稳定期成人肾移植受者（n=129）按照1∶1剂量比转换Tac缓释胶囊，转换后谷浓度个体内变异系数由14.0%显著降低至8.5%（P＜0.05），等剂量转换后AUC相当，但缓释胶囊峰浓度更低（峰浓度与肾毒性相关），且转换后能显著降低血糖、甘油三酯及收缩压。


3.3 抗细胞增殖类免疫抑制剂优化策略：
　　抗细胞增殖类作为免疫抑制三大基石之一，地位不可撼动，通过抑制T淋巴细胞增殖达到抗排斥反应作用，但感染、消化道不良反应、粒细胞缺乏及肿瘤风险增高了风险，限制临床使用，使用该类药物需重视减少不良反应，提高人/肾存活率。


3.3.1 MMF/麦考酚钠肠溶片转换：
　　多项研究发现麦考酚钠肠溶片对比MMF免疫抑制疗效相似，但麦考酚钠肠溶片使用能降低感染风险，特别在亚洲人群更明显。麦考酚钠肠溶片与MMF剂型不同，腹泻发生率低于MMF可能是其感染发生率更低的机制之一，且可能麦考酚钠肠溶片发生白细胞减少症风险低有关。麦考酚钠肠溶片胃肠道反应更低，耐受性更好，带来更好的生活质量，同时不增加排斥反应风险。


3.3.2 替换为咪唑立宾：
　　咪唑立宾作为抗细胞增殖二线用药，疗效可靠，当霉酚酸酯类不耐受情况下，可作为较好备选。研究对比分析咪唑立宾及MMF疗效，随访3年，结论认为人/肾存活无差异，移植肾GFR无差异，且咪唑立宾有消化道症状小及骨髓抑制作用低于硫唑嘌呤（AZA）、MMF的优点，但高尿酸血症常见。


3.4 mTORi免疫抑制策略：
　　mTORi是激素+CNI+霉酚酸酯三大免疫抑制基石之外的有益补充。mTORi制剂具有抑制肿瘤细胞生成，抑制肿瘤新生血管，抑制肿瘤营养获取和代谢，以及激活免疫抑制功能，诱导免疫耐受等多重作用。临床上常用的为西罗莫司、依维莫司，其90%以上是通过粪便途径排出，不影响钙离子通路，不影响GFR，因此无明显移植肾毒性。
　　2018年EAU指南提出推荐mTORi，如SRL和依维莫司（EVL），联合CNI可以有效预防急性排斥反应，mTORi联合减量CNI以防止肾毒性。
　　KDIGO临床实践指南推荐建议对有慢性移植肾损伤的肾移植患者，建议使用mTORi代替CNI，建议对并发Kaposi肉瘤的患者应用mTORi类药物联合免疫抑制剂减量治疗。


3.4.1 mTORi联合低剂量CNI：
　　低剂量CsA组+联合SRL治疗对比随机标准剂量CsA，得出结论SRL联合低剂量CsA组在肾移植患者BPAR与标准剂量CsA组相当；
　　低剂量Tac组联合SRL和标准剂量Tac组对比，SRL联合低剂量Tac在肾移植患者中的BPAR与标准剂量Tac相当，但一定程度减轻了CNI肾毒性。


3.4.2 mTORi替换CNI:
　　2009年发表的纳入830例的肾移植受者的CONVERT研究，随机分为继续CNI组（n=275）及CNI转换SRL组（n=555)，CNI转换至SRL治疗可显著提升移植肾GFR。
　　2011年发表的多中心随机STN研究共纳入299例肾移植受者，分为SRL+MMF组（n=148），对比CNI+MMF组（n=151），结论提示早期使用西罗莫司抗排斥反应的疗效与CNI相当。


3.4.3 mTORi抑制肾脏纤维化：
　　西罗莫司通过抑制mTOR通路抑制肌成纤维细胞的活化，增加细胞外基质，抑制TGF-β诱导上皮细胞间质转分化（EMT）的发生，抑制炎症反应和抑制EMT事件本身等途径抑制肾脏纤维化的发生。
　　一项CONCEPT数据的多中心RCT研究，纳入193例肾移植患者，移植后3个月由CNI转换至SRL，1年后121例患者接受活检，检测间质纤维化情况，结论提示早期从CNI转换至SRL，二级和三级肾纤维化的比例降低。


3.4.4 mTORi诱导免疫耐受：
　　多项研究已证实mTORi可通过上调Treg水平诱导免疫耐受，同时最新研究发现mTORi能抑制滤泡辅助性T细胞水平及提升滤泡调节性T细胞水平达到抑制B细胞活化及增殖，进而降低B细胞介导排斥反应。


4　小结
　　肾移植术后免疫抑制策略不是一成不变，需要充分掌握药物作用机制及不良反应，完善的药物浓度监测并选择合适剂量及疗程，结合临床实际及肾移植受者经济情况，制定个性化方案，但总体优化策略需把握低毒、多机制覆盖、长效肾功能保护的原则。
　　对于诱导免疫阶段，无论是单克隆或者多克隆抗体均可以达到较好的免疫诱导效果，但风险及经济花费上需根据情况考虑。
　　对于免疫维持期治疗，目前免疫抑制剂主要方案仍然是激素+CNI+霉酚酸酯类的三联方案，mTORi制剂由于其多种治疗优势逐渐被大家作为联用或替用方案。
　　早期撤减激素方案一直存在争议，但对于严重骨质疏松、消化道出血等激素使用受限情况，无激素方案或早期撤减激素方案可考虑尝试。
　　对于CNI的优化方案，CNI转换为mTORi减少肾毒性改善了CNI引起入球小动脉收缩带来的血流动力学异常，改善移植术后1年时肾功能，但该转换可导致排斥风险增加及总体预后无改善可能与免疫抑制强度减弱相关。对于CNI不耐受受者，CNI减量联合mTORi或CNI替换为mTORi可考虑选用。
　　在剂型转换上，Tac缓释胶囊在服药依从性、浓度变异及减少新生DSA方面较Tac胶囊有一定优势，但该制剂使用需要更多临床数据支撑。
　　近年根据移植病理进展及临床数据支持，更多学者认为肾移植术后CNI肾毒性可能被高估，因后期病理活检无法区分肾毒性或者排斥反应导致的病理学改变，CNI肾毒性情况可能含CNI剂量不足致排斥反应，因此需维持足量CNI目前越来越受到认同。
　　霉酚酸酯类作为抗细胞增殖一线药物地位无法撼动，感染、消化道、严重骨髓抑制等不良反应可通过剂型转换或替换为二线抗增殖药得以改善。
　　mTORi具有无肾毒性、抗肿瘤、调节细胞能量代谢、抑制肾纤维化及免疫调节等作用，多种途径保护移植肾功能，对于慢性移植肾病（肾纤维化或存在体液性排斥反应）者建议使用mTORi，但mTORi使用需警惕高血脂、蛋白尿、肾TMA等风险。
　　术后免疫抑制剂监测、管理同样作为优化方案良好效果的重要保障，需引起移植医师及肾移植受者的关注，充分的药物浓度监测保障疗效及减少不良反应，针对药物不良反应进行相应免疫策略调整及对症处理可改善生活质量及改善移植肾功能。
　　对免疫抑制剂进行基因多态性检测，了解药物代谢水平，并进行药物剂量调整同样值得关注。

参考文献　略
原文来源：唐茂芝,徐小松,周强,赵洪雯,刘宏.移植肾功能保护的免疫抑制策略[J].实用器官移植电子杂志,2020,8(02):146-150.

【链接】


老年肾移植受者的免疫抑制策略
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朱有华：注重免疫抑制剂不良反应的防治策略
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Lancet：肾移植物功能长期保护策略
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薛武军：器官移植免疫抑制治疗策略
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季曙明：我国肾移植受者免疫抑制策略之我见
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王祥慧：免疫抑制剂对肾脏移植长期存活的影响——现状及新策略
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移植肾丢失病因的历史演变与启示
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器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范（2019版）
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