肝移植后他克莫司致双下肢疼痛综合征1例

大光

　　一、临床资料


　　患者，男，52岁。因“乙肝、肝炎后肝硬化失代偿期、肝脏恶性肿瘤”于2015年11月30日入院（中国人民解放军总医院第八医学中心），影像学检查提示肝左叶有大小约1cm低密度结节，无血管侵犯，Child-Pugh评分B级，终末期肝病模型（MELD）评分16分，符合肝移植米兰标准。甲胎蛋白（AFP）455.2μg/L，凝血功能正常。否认家族类似病史及心脑血管遗传病史，2012年和2013年因脾大、脾功能亢进行脾动脉栓塞术。
　　入院完善检查后，于2015年12月8日行原位肝移植术，手术顺利，术后恢复良好出院。术后病理学检查结果提示：肝脏结节型中分化肝细胞癌（肝癌），伴卫星灶形成，大小约0.8cm×0.8cm×1.1cm；结节性肝硬化。
　　患者术前采用鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）+甲泼尼龙诱导方案，术后1周内采用小剂量肾上腺皮质激素（激素）+他克莫司（FK506）+吗替麦考酚酯（MMF）初始方案，术后1周停用激素，逐步改为FK506+MMF维持方案，移植物和受者生存良好，FK506血药浓度维持在8～12 ng/mL。
　　术后第4个月患者开始无明显诱因出现双下肢疼痛，主要集中在双膝关节以下，以脚踝及足背为重，呈持续性胀痛伴红肿瘙痒（图 1A），冰水浸泡疼痛可部分缓解。双膝关节以下压痛呈（+），双踝关节及足背肿胀，经复旦大学附属中山医院、首都医科大学宣武医院诊断为双下肢疼痛综合征。
　　患者口服甲钴胺、止痛药对症治疗后症状无明显缓解，且上述症状逐渐加重，影响患者夜间睡眠和正常行动，严重时需轮椅辅助，遂就诊于上海长征医院，医师了解病情后考虑为MMF不良反应，停用MMF、增加FK506剂量后下肢疼痛肿胀无减轻缓解。
　　为求进一步治疗，2016年9月该患者再次到中国人民解放军总医院第八医学中心就诊，复查双下肢血管超声，未见明显异常，排除血管神经性疼痛，考虑为FK506的不良反应所致，改用西罗莫司（SRL）治疗，患者疼痛肿胀症状未进一步加重。治疗2周后疼痛逐步缓解，皮肤瘙痒消失，并能间断下地活动，1个月后逐步恢复正常行动。目前患者双下肢活动良好，行动正常，无明显红肿热痛症状（图 1B），随访至投稿日，患者未再发生下肢疼痛肿胀等症状。





　　患者移植术后FK506血药浓度及转换SRL后其血药浓度的变化趋势如图2所示，肝、肾功能恢复良好，无明显的排斥反应及肾功能异常。术后AFP水平逐渐恢复正常，其术后3、6、12个月AFP水平分别为14.9、14.7、4.8μg/L，随访至投稿日，无明显升高，腹部CT复查未见明显的肿瘤复发征象。




　　二、讨论


　　诸多研究显示，FK506作为肝移植术后广泛应用的强效免疫抑制剂，长期应用容易导致肾毒性和神经毒性，容易增加肝癌患者新发肿瘤、肿瘤复发及感染等风险。而对术后长期应用FK506导致的下肢疼痛综合征的相关报道非常罕见。
　　本例患者因乙肝、肝炎后肝硬化失代偿期、肝脏恶性肿瘤入我院行肝移植手术，术前及术后病理均提示患者肿瘤大小符合米兰标准，故术后采用以FK506为主的免疫抑制方案，而未转化为我团队提出的SRL为主的治疗方案，术后早期血药浓度稳定，未出现明显不良反应。术后第4个月开始出现无明显诱因的双下肢疼痛、肿胀，而既往文献报道FK506临床不良反应主要以神经毒性和肾毒性为主。其中神经毒性主要表现为兴奋为主的类型如自身行为失控、狂躁、多动、易烦、好怒、激动、感情脆弱、易哭、失眠、多梦等，以及情感抑制为主的类型如嗜睡、感觉障碍、语言困难、淡漠、缄默，甚至发展为抑郁、木僵伴手颤、1～3级唇麻木等；肾毒性主要表现为血清肌酐、血尿素氮的升高。而国内外鲜有以双下肢疼痛为症状的不良反应报道，故早期未及时明确诊断。
　　FK506早期用于国内移植领域临床时用药经验少，多中心都对神经毒性及肾毒性进行报道，随着药物临床应用经验的成熟以及对血药浓度的准确把握，上述不良反应的发生率明显减少。但随着移植物存活时间的逐步延长，长期应用FK506会导致患者感染和新发肿瘤等发生风险增加，尤其对于肿瘤患者有增加肿瘤复发的风险。对此我们团队在国内率先开展了以SRL转换治疗联合胸腺法新及槐耳颗粒预防肝癌复发的临床与基础研究，其疗效显著，目前主要应用于晚期肝癌。近年来我们逐步扩展至米兰标准边缘的患者，以进一步验证其临床有效性及安全性。
　　对于本例患者再次就诊于我院时，通过对患者治疗及用药史分析，我们排除了其他药物及血管神经性疼痛后，考虑为FK506不良反应导致的下肢疼痛，称之为“下肢疼痛综合征”。对该患者进行停FK506、转换SRL治疗，2周后患者疼痛、肿胀症状减轻，皮肤瘙痒逐渐消退，并能间断下地活动，治疗4周逐步恢复正常活动，SRL血药浓度维持在6～8 ng/mL。随访至投稿日，未再发生下肢疼痛、肿胀等症状，血药浓度维持在2ng/mL左右，期间未出现明显的排斥反应。
　　疼痛综合征是指除器质性病变外，由各种原因引起的全身不同部位出现的一组症候群，如肌筋膜疼痛综合征、膀胱疼痛综合征等。肝移植受者术后出现典型的双下肢对称性疼痛，主要集中在双膝关节以下，以脚踝及足背为重，呈持续性胀痛伴红肿瘙痒，双膝关节以下压痛呈（+），双踝关节及足背肿胀，冰水浸泡疼痛可部分缓解，可能与移植术后钙神经蛋白抑制剂应用诱发激活全身炎症反应有关。诊断时需排除器质性病变，依据临床症状进行诊断，对可能诱发的药物进行调整治疗，并辅以营养神经、止痛等对症治疗，避免应用同类别药物，选择作用机制不同的药物。
　　综上所述，双下肢疼痛综合征可能是由于FK506抑制钙调磷酸酶，从而抑制钙离子的释放进而激活体内的炎症反应、降低肌肉的兴奋性最终导致神经传导阻滞。而转换SRL可通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路，减轻或消除钙离子释放减少所导致的炎症反应从而达到治疗效果。


本文摘自《肝移植术后他克莫司导致双下肢疼痛综合征的治疗经验》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：郑永根、周林、杜国盛、朱志东、封立魁     
作者单位：中国人民解放军医学院（郑永根）；中国人民解放军总医院第八医学中心肝胆外科（周林、杜国盛、朱志东、封立魁）
原文来源：《器官移植》 2019年7月 第10卷第4期
原文地址：http://www.xml-data.org/qgyz/html/932.html

杭州多多

确实罕见。学习了！

旭东

疼时的化验单需要，主要看尿酸如何？这样的情况我也曾经碰见过，湖南一位就是也给换了抗排斥药，这位尿酸高肾功能差，手术后一直跛脚换药并切用了降尿酸药，肾功能正常跛脚个疼痛一并解决了。是尿酸引起还是他克莫司引起，不能单看一例就证明是他克副作用引起，大光这个案例缺少当时这位移反尿酸的证据，他可尿酸是比西罗高。

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旭东

众所周之，尿酸会引起关节疼痛的。

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大光

旭东 发表于 2021-1-1 18:33
疼时的化验单需要，主要看尿酸如何？这样的情况我也曾经碰见过，湖南一位就是也给换了抗排斥药，这位尿酸高 ...

有这种可能。

笑看人生666

大光好，我肝移植三个半月，也遇到下肢疼这个问题，想问一下怎么调药，谢谢。

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笑看人生666

肾功能不好，肌酐170，尿酸正常的。

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大光

笑看人生666 发表于 2021-7-30 12:31
大光好，我肝移植三个半月，也遇到下肢疼这个问题，想问一下怎么调药，谢谢。

怎么调药不知道，你问问大夫可不可以试试迈之灵。