肝移植术后免疫抑制剂的减药方案临床研究进展

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肝移植术后免疫抑制剂的减药方案临床研究进展
作者：刘子希、朱继巧、马军、寇建涛、李先亮、贺强
作者单位：，首都医科大学附属北京朝阳医院肝胆胰脾外科
来源：《器官移植》 2019年5月 第10卷第3期




  肝移植作为治疗终末期肝病最为有效的方法，其疗效已得到认可。随着外科技术的发展和改进以及免疫抑制剂不断地研发与创新，肝移植围手术期病死率已降至5%以下，受体术后1、5年的总体生存率分别为90%、80%。然而，近年来数据显示，60%～80%肝移植术后死亡受体并非死于肝功能因素，而与恶性肿瘤复发、肾功能不全、感染和代谢性疾病导致的心血管疾病等术后并发症有关。肝移植术后免疫抑制剂的过量使用，可导致上述并发症发生率增加。因此，在不增加受体移植物排斥反应的前提下，合理减少免疫抑制剂的剂量，能有效地延长受体的生存期，并改善其生活质量。目前，钙神经蛋白抑制剂（CNI）仍是免疫抑制方案的主体，CNI联用肾上腺皮质激素（激素）的联合用药方案依旧被许多移植中心所使用。本文将重点阐述肝移植术后CNI类药物及激素的减药方案。


1　原发性肝脏恶性肿瘤术后减药方案


　　虽然肝移植是治疗原发性肝脏恶性肿瘤的有效手段，但术后肿瘤的复发会严重影响受体生存率。肝脏恶性肿瘤患者肝移植术后5年肿瘤复发率可达20.0%～57.8%，故防治肿瘤复发、转移十分重要。免疫抑制剂干扰机体正常的免疫系统，显著降低机体免疫功能，促进肿瘤复发。因此需要对每例受体制订个体化低剂量免疫抑制治疗方案。


1.1 激素减药方案
　　激素可通过抑制巨噬细胞的抗原提呈作用、抑制辅助性T细胞及B淋巴细胞的功能以及抑制白细胞介素（IL）-2等细胞因子等众多途径达到免疫抑制的效果。然而，激素对免疫系统的抑制是非特异性的，免疫系统对肿瘤的生长起着直接的控制作用，激素可通过降低免疫反应的效力以及抑制恶性肿瘤细胞凋亡，促进这些细胞的迁移，从而造成肿瘤的复发。近年来，国内外已有多个肝移植中心尝试肝细胞癌（肝癌）肝移植术后免除激素的免疫抑制方案。Wei等和Xing等研究数据显示，此方案可明显降低术后肿瘤复发的几率，对于符合米兰标准的肝癌肝移植患者，效果尤为突出。
　　激素撤离面临的主要矛盾为是否会提高排斥反应的发生率。大量研究表明，无激素的免疫抑制方案不会增加术后排斥反应的风险。Figueras等报道的一项多中心研究发现，免激素的同时加用IL-2受体拮抗剂（如巴利昔单抗、达利珠单抗等），术后排斥反应的发生率并未升高，且能够增加移植物及受体的生存率。
　　我们中心针对肿瘤患者，一般考虑免激素免疫抑制方案，个别患者可以使用术后早期激素快速递减方案，在术后1个月时完全停用激素，术后免疫效果良好，没有增加急性排斥反应发生率，但是观察到个别免激素患者的胆红素水平下降缓慢。


1.2 钙神经蛋白抑制剂减药方案
　　目前，CNI类药物（以他克莫司为主）是肝移植术后的一线免疫抑制剂，可分别通过细胞和分子的水平降低排斥反应发生率。然而，国内外大量的研究已明确表示，CNI的应用是肝移植术后肝癌复发的独立危险因素。当受体处于强免疫抑制状态的情况下，其免疫监视系统受到破坏，免疫力下降，肿瘤容易发生、复发、转移。所以在不增加排斥风险的情况下，提倡CNI减量甚至被替换。
　　CNI类药物是早期重要的免疫抑制剂，我们中心根据患者免疫状态检查和免疫评分，指导术后个体化药物管理，尽早降低该类药物的血药浓度。术后调节血药浓度以免疫状态和移植肝功能为主，而不是强调按常规的免疫抑制剂血药浓度。个别患者可以在术后早期维持他克莫司血药浓度在2～5 ng/mL。如果移植肝功能稳定，在使用其它免疫抑制剂情况下，可以逐渐停用该类药物。
　　近年来，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（以西罗莫司及依维莫司为主）在各中心肝癌肝移植患者中的使用愈发广泛。mTOR抑制剂可通过降低癌细胞过量表达血管内皮生长因子（VEGF）来抑制癌细胞中血管的生成，以及选择性阻断mTOR信号通路的靶点等方式来抑制肿瘤细胞的生长并诱导其凋亡，且对其他正常组织影响很小。Thorat等、Xu等和Lee等多项研究报道，与对照组相比，mTOR抑制剂的使用显著地降低了受者术后肿瘤的复发率。
　　虽然mTOR抑制剂具有抗癌疗效，但术后单药治疗方案往往不足以达到最佳的免疫抑制状态来预防排斥反应。吗替麦考酚酯（MMF）作为较为常用的免疫抑制剂可与mTOR抑制剂联用，既可以有效地降低肿瘤的复发，又能够保持良好的移植免疫效应以保证移植物长期稳定的存活。而且，Dun等在异体肿瘤移植模型实验中证实，MMF同样具有一定的抗肿瘤效应，对于肝脏恶性肿瘤肝移植患者有良好的疗效。
　　对于肝癌肝移植患者术后推荐的免疫抑制方案有很多，我们综合临床研究数据，总结归纳为3种常见方案。
　　方案1为他克莫司+西罗莫司+MMF联合用药。他克莫司于肝移植术后2 d开始服药，起始量为1～2 mg，每日2次，根据肝功能调整药物剂量，与其他免疫抑制剂联用时，可适当减量。西罗莫司于肝移植术后1个月开始服药，剂量为1 mg，每日1次，若患者肿瘤分期较差或肿瘤分化程度较低，可酌情加量至1 mg，每日2次。在患者肝移植术后白细胞水平正常情况下，可于术后7 d开始服用MMF，起始剂量为0.25 g，每日2次，若患者未出现明显骨髓抑制、消化系统等不良反应，可酌情加量，并适当减少他克莫司剂量。如果白细胞水平比较低，待稳定到正常水平后，根据移植器官功能情况再考虑添加。
　　方案2为他克莫司+西罗莫司+MMF+IL-2受体拮抗剂联合用药。在方案1的基础上，于肝移植术后1、4 d静脉滴注巴利昔单抗20 mg。
　　方案3为西罗莫司+MMF+IL-2受体拮抗剂联合用药。西罗莫司于肝移植术后1个月开始服药，剂量为1 mg，每日1次，若患者肿瘤分期较差或肿瘤分化程度较低，可酌情加量至1 mg，每日2次。在患者肝移植术后白细胞水平正常情况下，可于术后7 d开始服用MMF，起始剂量为0.25 g，每日2次，若患者未出现明显骨髓抑制、消化系统等不良反应，可酌情加量。肝移植术后1、4 d静脉滴注巴利昔单抗20 mg。个别中心个别患者可以考虑单药维持方案。


2　肝移植术后预防代谢性疾病的免疫抑制剂减药方案


　　代谢性疾病是肝移植术后治疗的一大挑战，其中以糖尿病、高血压、高脂血症以及肥胖症为主。国内外研究结果表明，肝移植术后代谢性疾病的发生率为50%～60%。因肝移植术后代谢性疾病的高患病率，导致心血管疾病、肾病、感染等并发症的发生率增加，严重影响受体生活质量以及远期病死率，故近年来越来越受到重视。长期免疫抑制剂治疗是造成代谢性疾病的重要原因之一。因此，针对代谢性疾病的防治，在改变生活方式和饮食习惯的基础上，应尽量减少相关免疫抑制剂的使用。


2.1 激素减药方案
　　激素的长期使用对人体的糖类、脂类、蛋白质等物质的代谢均有不同程度的影响。有研究显示，和传统含激素的方案相比，免激素或早期撤除激素的免疫抑制方案，可显著降低肝移植术后新发糖尿病（NODAT）的发生率。因此，对于如肥胖、糖耐量受损等糖尿病高风险的移植受体，尽量应用免激素或早期撤除激素的用药方案。
　　高脂血症是受体患心脑血管疾病的一项重要危险因素。已有数据及相关的Meta分析表明，术后激素的应用是导致高脂血症的主要原因之一。故在血脂异常的高危人群中应首先考虑无激素或快速撤除激素的方案。
　　MMF不同于其他免疫抑制剂，对于代谢性疾病并无明显的不良影响。免激素或快速撤除激素的同时加用MMF药物，既可有效地控制排斥反应的出现，也能够降低相关代谢性疾病的发生。


2.2 CNI类药物减药方案
　　CNI类药物（以他克莫司为主）通过胰岛细胞毒性、胰岛素合成或释放减少以及降低外周血胰岛素敏感性的方式对糖代谢产生不良的影响。多项研究显示，他克莫司对NODAT的影响为剂量依赖性，尤其当其血药浓度大于10 ng/mL时，已被证明是肝移植术后NODAT发病的独立危险因素。因此多个移植中心对此进行研究，结果表明他克莫司减量联合MMF可使空腹血糖以及糖化血红蛋白水平明显下降。所以，糖尿病高危人群以及长期血糖控制不佳的患者，可及早地将他克莫司减量并加用MMF，各个药物对代谢都有不同的影响（表1），可以根据患者代谢的具体情况选择药物治疗。





　　关于CNI对肝移植术后高血压及高脂血症影响的研究结果显示，使用CNI减量联合MMF甚至MMF单药的免疫抑制方案，大部分受体的高血压可得到改善，也能使肝移植术后新发高血压的风险明显下降。同时，此方案对血脂如总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平均能有效地控制。所以针对高血压及血脂异常的高危人群，考虑早期降低CNI剂量，并添加MMF。
　　针对代谢性疾病患者，中华医学会器官移植分会推出了代谢性疾病的免疫药物指南，这可作为中国人的参考方案。综合来看，仍以停止激素应用的联合药物方案为主要选择（表2）。





3　肝移植术后预防肾损伤的免疫抑制剂减药方案


　　肾损伤是肝移植术后常见的并发症之一，极大地影响患者的生存质量，并使长期生存率明显下降，同时也是造成肝移植术后死亡的重要原因之一。因定义标准不同，相关文献报道的肝移植术后肾损伤的发生率相差较大，其中急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病（CKD）的发生率分别达17.0%～95.0%和17.6%～80.0%。且随着肝移植术后时间延长，肾损伤的发生率也会随之升高。手术后免疫抑制方案的选择对AKI及CKD的出现均有着极大的影响。所以，肝移植术后应尽量优化免疫抑制方案，从而保护肾功能。


3.1 激素减药方案
　　Sgourakis等研究表明，有激素组和无激素组对肾功能的影响无明显统计学差异。然而，如糖尿病、高血压、肥胖等均为移植术后CKD发生的危险因素。无激素或快速撤除激素的方案可有效地减少如糖尿病、高血压、肥胖等代谢性疾病的发生率，因此，可间接地保护肾功能。


3.2 CNI类药物减药方案
　　肝移植术后CNI类药物的使用是造成肾功能损伤的最主要原因。CNI主要通过收缩肾小球的入球和出球小动脉，增加血管阻力，减少肾脏灌注和肾小球的滤过而发挥其肾毒性。因此，移植术后CNI类药物减量对于保护肾功能至关重要。
　　肝移植术后给予受体较低起始剂量的CNI或者延迟使用CNI，能够有效地预防AKI的出现。MMF类药物对肾功能无明显不良影响，且有研究表明，MMF能通过降低转化生长因子（TGF）-β的水平来发挥逆转肾脏疾病的优势效应。因此，多个中心对此进行研究，结果显示CNI减量或CNI延迟使用且减量与MMF相联合的免疫抑制方案能够在不提高急性排斥反应风险、受体病死率以及移植肝丢失率的情况下，降低患者术后AKI的发生率。有研究证实，移植术后早期添加依维莫司并降低CNI剂量，与标准的以CNI为基础的免疫抑制方案相比，前者可以降低AKI的发生率，且能明显改善受体远期肾功能，同时不增加发生排斥反应的风险。
　　同肝移植术后AKI一样，CNI类药物的肾毒性可造成移植后的慢性肾损伤，所以优化的免疫抑制方案也能减少CKD的发生。依维莫司联合低剂量CNI的方案以及MMF联合减量CNI或CNI延迟并减量的方案均显示出了相对较良好的远期肾功能。而在小儿肝移植中，MMF提供安全且足量的免疫抑制效应的同时，添加低剂量CNI甚至完全免除CNI的治疗方案对改善长期肾功能显示出了更好的效果。具体的免疫抑制方案选择，需要根据患者的具体病情来分析，做到个体化治疗，常见的免疫抑制方案如表3。





4　小结
　　肝移植术后受体联合用药可以降低药物的不良反应，维持比较理想的药物治疗效果。因此术后早期适当减免CNI类药物和激素，并联合其他免疫抑制剂使用，可有效地降低肿瘤复发、肾功能不全、代谢性疾病的发生率，提高受体的生存率以及改善其生活质量，与此同时，并不增加排斥反应的发生率。而在临床操作中，如果能够根据免疫状态早期调整药物，可能对预防降低免疫抑制剂引起的不良反应有积极的作用，个体化的术后免疫抑制方案是值得推荐的。


参考文献　略
原文地址：http://www.organtranspl.com/browse/detail/cat/37/id/913

杭州多多

谢谢大光提供详细资料！

那边

杭州多多 发表于 2020-04-15 17:57
谢谢大光提供详细资料！

看了大光提供的这个资料，我理解了多多老师对我的用药方案调整(减他克加麦考，因我血脂高)

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枯木逢春

谢谢大光老师的资料   谢谢