他克莫司切换为环孢素A对移植后糖尿病的疗效

大光

　　目前广泛用于实体器官移植的钙调神经蛋白抑制剂（CNI），包括他克莫司（Tac）和环孢素A（CsA）都具有诱发糖尿病的作用，DIRECT研究表明，移植后使用Tac的患者和使用CsA者，术后半年时发生移植后糖尿病（PTDM）的比例分别是33.6%和26%，说明Tac相对于CsA，更易于导致PTDM的发生。因此，有学者提出，对于PTDM患者，除常规治疗外，将Tac转换为CsA，将有利于血糖的控制，甚至在部分患者可能达到临床治愈，但也有小样本的研究发现，这种转换对于长期的移植肾功能并无益处。
　　杜鹏等回顾性研究了一组PTDM患者的资料，以评估转换免疫抑制剂对PTDM的长期效果。


　　一、病例资料


　　回顾2004年～2017年在陕西省人民医院规律随访的肾移植受者，免疫抑制剂方案均为以Tac或CsA为基础的2～4联方案，其他免疫抑制剂包括吗替麦考酚酯、麦考酚钠肠溶片、咪唑立宾、西罗莫司及糖皮质激素。
　　选择发生PTDM并使用Tac的患者，根据治疗方法分组。一组继续使用Tac（Tac组）；另一组将Tac转换为CsA（转换组）。
　　转换方法：停用Tac，按3～5mg/kg/d的剂量口服CsA，转换后每周测定CsA全血谷浓度，根据浓度调整剂量，使浓度稳定于50～150ng/ml。
　　所有患者均进行饮食控制和运动疗法。
　　所有患者根据血糖和糖化血红蛋白情况使用或不使用降糖药物，降糖药物包括胰岛素、阿卡波糖及二甲双胍。


　　二、PTDM诊断标准


　　服用维持剂量免疫抑制剂，肾功能稳定并且不存在感染等并发症的情况下，空腹血糖≥7.0mmol/L，或葡萄糖耐量试验餐后2h血糖≥11.1mmol/L，或随机血糖≥11.1mmol/L，或糖化血红蛋白≥6.5%。


　　三、结果


　　2004年～2017年在我院规律随访的肾移植受者共376例，发生PTDM共121例，累积发病率32.2%。其中使用Tac者共88例，按照是否转换免疫抑制剂分为Tac组40例，转换组48例。诊断PTDM后随访81（37，109）月。其中死亡19例，移植肾失功21例，到达终点事件共29例。失访4例，转换组2例转换后分别于13月和17月因肝功能异常转换回Tac，数据计为右删失。


　　在随访满1年、2年和3年的患者中，转换组的血糖控制率显著高于Tac组（69.8% vs 47.4%，P=0.041；64.1% vs 40.0%，P=0.038；58.8% vs 31.2%，P=0.025），满5年的患者中，两组血糖控制率无显著差异。在各个随访阶段，转换组不需要使用降糖药物的患者比例均显著高于Tac组。


　　随访中转换组与Tac组患者死亡、移植肾失功、急性排斥反应（AR）、感染和心血管疾病（CVD）的发生率无显著差异。


　　生存分析显示，以死亡和移植肾失功为终点事件，两组生存率无显著差异。转换组共12例患者死亡，其中5例死于CVD，3例死于重症肺炎，2例死于肝功能衰竭，1例死于膀胱恶性肿瘤，1例死于外伤性颅脑损伤；Tac组共7例患者死亡，其中5例死于CVD，2例死于重症肺炎。转换组死亡患者血糖控制率41.7%（5/12），Tac组死亡患者血糖控制率14.3%（1/7），两组比较无显著差异（P=0.238）。


　　四、讨论


　　PTDM是实体器官移植后重要的并发症。肾移植后早期，由于大剂量应用糖皮质激素和手术应激反应，血糖异常的情况非常多见，有回顾性研究发现，没有糖尿病史的肾移植受者，在移植后早期，87%的受者出现高血糖，66%需要胰岛素治疗，但是并非所有的血糖升高者均会发展为糖尿病，随着糖皮质激素的剂量减少和肾功能的逐渐恢复，多数患者血糖会恢复正常，但部分患者在肾功能稳定，免疫抑制剂达到维持剂量的情况下仍有血糖异常，即可诊断为PTDM，其发病率为2%～50%，差异较大的原因可能是各家诊断标准不一。本组病例来源于在我院规律随访的患者，按照《中国器官移植术后糖尿病诊疗指南2016版》的诊断标准，PTDM累积发病率32.2%，与多数报道基本一致。


　　PTDM的发生危险因素与传统的2型糖尿病的发病危险因素相似，包括年龄、种族、肥胖、遗传背景、蛋白尿、丙型肝炎病毒（HCV）感染等。此外，免疫抑制剂的应用也是非常重要的因素。糖皮质激素具有增高血糖的作用，虽然移植后，迅速减少了糖皮质激素的剂量，但这种增加血糖的影响始终存在。CNI是另一种影响血糖的免疫抑制剂，作为目前最主要的免疫抑制剂，几乎每个肾移植受者都会服用CNI。目前，广泛使用的CNI包括Tac和CsA，在对肾脏的影响方面，Tac优于CsA，有研究表明，移植后服用Tac者的肾小球滤过率（eGFR）高于服用CsA者。而且，两者的副作用也不完全相同，CsA的副作用以高脂血症、高血压、多毛症为主，而Tac的副作用以糖尿病和神经精神症状为主。无论Tac还是CsA，均具有升高血糖的效果，其机制并不完全清楚，可能与胰岛素分泌障碍，外周胰岛素抵抗增强以及胰岛β细胞衰竭有关。和CsA相比，Tac导致血糖升高的作用更强，动物试验表明，服用Tac的大鼠和服用CsA者相比，Ins2基因表达和胰岛β细胞增殖受到抑制。一项对肝移植临床试验的Meta分析发现，肝移植受者服用Tac者较服用CsA者更易于发生PTDM]。我国的一项单中心临床研究也有类似发现。另一项前瞻性的研究也发现，随访48个月的情况下，无论服用Tac还是Tac缓释剂，糖化血红蛋白＞6.5%的发生率均显著高于服用CsA者。


　　因为Tac升高血糖的作用强于CsA，因此有理由认为将Tac转换为CsA将有助于PTDM的治疗。动物试验同样证明，服用Tac的大鼠受到抑制的Ins2基因表达和胰岛β细胞增殖，在转换为CsA后得到改善。有研究发现HCV感染的PTDM受者将Tac转换为CsA后，胰岛素敏感性和糖耐量均有显著改善。还有研究发现，PTDM受者将Tac转换为CsA后，空腹血糖和糖化血红蛋白明显下降，甚至部分患者可摆脱降糖药物，达到临床治愈。我们之前的研究发现，将Tac转换为CsA后，患者空腹血糖与糖化血红蛋白均有下降，部分患者虽然仍然需要胰岛素治疗，但胰岛素的剂量明显降低。本研究通过长期随访也发现，PTDM患者在将Tac转换为CsA后，血糖的控制率显著高于继续使用Tac者。而且部分患者在转换后可摆脱降糖药物，仅依靠控制饮食和运动疗法满意地控制血糖。而继续使用Tac者，这种情况较少。这说明，对于PTDM患者，将Tac转换为CsA后，能够改善糖代谢状况，使糖尿病更易于控制。


　　但并非所有研究都有一致的结论。有研究报道，因故将CsA转换为Tac的肾移植受者，其糖尿病和空腹血糖异常的发生率并不高于持续应用CsA者。另一项长期随访的结果也显示，虽然PTDM是影响肾移植受者存活的重要因素，但应用Tac还是CsA并不影响人/肾的存活率。本研究结果显示，虽然在转换后可使血糖更易于控制，但两组死亡、移植肾失功、感染、AR及CVD的发生率并无显著差异，以死亡和移植肾失功作为终点事件的生存分析也显示，两组生存情况并无显著差异。但对两组死亡患者血糖控制情况分析，虽然由于数据量少，血糖控制率的差异无统计学意义，但转换组死亡患者的血糖控制率仍高于Tac组（41.7% vs 14.3%）。两组患者死亡原因的分析显示，转换组死亡原因多样，而Tac组死亡患者的原因以CVD为主，可能Tac组患者死亡与血糖控制不佳有关。以上结果说明转换与否并不能改善患者的长期生存，也没有减少CVD的发生。这与之前的研究并不矛盾，虽然转换后的确能改善糖代谢，使血糖更易于控制，但肾移植受者的死亡和失功的危险因素多种多样，除糖尿病外，急慢性排斥反应、免疫抑制剂的肾损伤、免疫抑制剂导致的脂代谢异常、感染、恶性肿瘤等都可能影响肾移植受者的预后，转换免疫抑制剂虽然获得了糖代谢的改善，但CsA的肾脏损害、尿酸代谢紊乱、血脂代谢紊乱依然影响肾移植受者的长期存活。


　　对于PTDM，预防的意义远大于治疗。而一旦诊断PTDM，应根据患者具体情况决定是否将Tac转换为CsA，对于依从性较好且具有其他影响移植长期存活危险因素者，可考虑继续使用Tac并加强随访及血糖控制，以避免其他免疫抑制剂副作用；而对于依从性较差且其他危险因素较低的患者，应将Tac转换为CsA以降低血糖控制的难度而尽量获得长期存活。


　　由于肾移植前并不常规进行葡萄糖耐量试验，因此可能有部分糖耐量异常的患者在移植前并未被发现，移植后大剂量糖皮质激素治疗后出现PTDM，这部分患者可能影响了本研究的结果。此外，本研究为回顾性分析，严格设计的随机对照的前瞻性研究可能具有更可靠的结果。


　　总之，本研究表明，PTDM受者将Tac转换为CsA，可改善糖代谢，使血糖更易于控制，但并不改善人/肾的长期存活。应根据PTDM受者情况进行个体化的免疫抑制治疗。


本文摘自《他克莫司切换为环孢素A对移植后糖尿病的疗效》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：杜鹏 张蓬杰 段斌 陈瑞 丁通
作者单位：陕西省人民医院肾病血液透析中心
原文来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》 2017年12月 第26卷第6期

薛国林

   
     大光老师转发的这篇文章写得非常不错，至少给我一个很好提示：长期服他克莫司有很大可能血糖升高。但有些依赖他克莫司的人，不进

行转换，又如何避免胰岛素分泌障碍？有没有在饮食上进行微调以减少胰岛素分泌障碍呢？如果有，本人期盼着拜读。因为我对他克莫司依赖

性较高