118例肾移植患者他克莫司血药谷浓度与肝肾功能及血常规指标的关系

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118例肾移植患者他克莫司血药谷浓度与肝肾功能及血常规指标的关系
作者：李佳1，2，廖丽雯1，孙萍萍1，陈攀1，闫佳佳1，陈杰1，陈孝1
作者单位：1.中山大学附属第一医院药学部；2.中山大学药学院
来源：《中国医院药学杂志》 2016年2月 第36卷第3期


　　他克莫司（Tac）是从土壤真菌发酵液中提取出来的一种二十三元大环内酯类免疫抑制剂，实验室命名为FK506，目前已被广泛用于肝肾移植术后的患者。FK506的治疗窗窄、个体差异大，若不能达到并维持足够的暴露量可能增加急性排斥的风险，而若暴露量太高则可能引起严重的不良反应，如肾毒性。因此，临床使用他克莫司时为了获得最佳免疫抑制效果、减小不良反应，需常规监测FK506血药谷浓度，并了解FK506对患者机体功能的影响。本研究收集我院2011年9月～2013年9月118例肾移植患者的他克莫司血药浓度结果及相应的生化与血常规检测数据，回顾性分析FK506血药浓度监测情况，及其与血常规、肝肾功能之间的关系，以供临床用药参考。

1　资料与方法

1.1　研究对象　采用回顾性分析方法，选取2011年9月～2013年9月在我院接受肾移植或术后随访的肾移植受者。纳入标准：肾移植术后免疫抑制方案采用FK506＋吗替麦考酚酯（MMF）＋泼尼松（Pred）三联免疫抑制治疗，FK506初始剂量为0.05～0.3mg/kg/d，每12小时口服一次；MMF的剂量为1～2g/d；围术期甲泼尼龙500mg，静脉注射（qd，1～3d），移植后第3天起转为泼尼松20～30mg/d口服，此后每2周减5mg，最终为泼尼松5～10mg/d长期维持。排除标准：（1）联用地尔硫卓、五酯片、伏立康唑、氟康唑、奥美拉唑等药物；（2）术后发生明显药源性腹泻。入选患者共118例，其中男83例，女35例，年龄12～63岁。

1.2　测定方法　于清晨空腹（服药前半小时）抽取静脉血1ml，经EDTA-2K抗凝处理后，送由我院检验科用全自动免疫发光分析仪（美国Abbott公司，ARCHITECT I2000）测得FK506血药浓度谷值（C0），全自动血液分析仪（SYSMEX公司，XE-2100）测定血常规，全自动生化分析仪（美国Abbott公司，ARCHITECT i2000sr）测定血生化指标。

1.3　分组与主要监测指标　将FK506以血药浓度四分位数间距分为6组，分别是1μg/L≤Ⅰ组≤4μg/L，4μg/L＜Ⅱ组≤7μg/L，7μg/L＜Ⅲ组≤10μg/L，10μg/L＜Ⅳ组≤12μg/L，12μg/L＜Ⅴ组≤15μg/L，Ⅵ组＞15μg/L。主要监测指标中，血常规项目包括白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）、红细胞比积（Hct）和血小板（PLT），并监测空腹血糖（GLU）；血生化指标包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、血尿素（UREA）、血肌酐（CREA）、血尿酸（UA），另外肾小球滤率过估计值（eGFR）的计算公式参照相关文献。

1.4　统计学分析　略

2　结果

2.1　监测指标例次统计　具体见表1。



2.2　FK506血药浓度监测结果分析　根据相关指南、文献及我院器官移植中心的用药经验，当FK506与MMF和激素联用时，FK506的目标浓度范围在术后1个月内为6～15μg/L，术后1～3个月为5～15μg/L，术后3～6个月为4～12μg/L，6个月后维持在4～10μg/L。据此对我院118例肾移植患者共1162次FK506血药浓度监测结果进行分析，见表2。此外，FK506血药浓度小于5μg/L的有231例次，占总例次的19.88%；居于5～15μg/L的占78.40%。



2.3　FK506不同血药浓度与患者肝肾功能及血常规的关系　不同浓度组间，蛋白组合TP、ALB、GLU和肾功能指标UREA、CREA、eGFR及血细胞中RBC、Hb、Hct和GLU均存在显著差异（P＜0.01）；另外，不同浓度组间的TBIL、AST也存在统计学差异（P＜0.05）（表3）。




3　讨论　

　　FK506＋MMF＋Pred三联免疫抑制治疗方案为肾移植术后经典的抗排斥治疗方案。不同国家、不同移植中心所采用的FK506稳态血药谷浓度有效范围也不同。虽然由于个体差异，肾移植术后不同时间FK506的治疗窗也不同，但一般在5～15μg/L之间，且应控制在20μg/L以下，否则肾毒性等不良反应的风险会增加，若FK506稳态血药谷浓度小于5μg/L，尤其是肾移植术后一个月内血药浓度偏低时，移植肾排斥反应的风险可能会增加。

　　本研究结果表明，我院肾移植中心基本将FK506的血药谷浓度控制在5～15μg/L（占总例次的78.40%），且总体有68.33%处于参考值范围，说明本中心FK506血药浓度控制相对比较稳定；而有29.43%低于治疗窗，大部分集中在术后一个月内，但其中FK506血药浓度也多集中在3～6μg/L（256例次，占低于治疗窗总量的87.67%）。有研究认为对于低风险患者（无特异性供体抗体或受体和供体之间血型相符），FK506的稳态血药谷浓度可维持在3～7μg/L而不发生排斥，所以低浓度FK506与发生移植肾排斥间的关系仍有待进一步探究。另外，就监测频次的时间分布来说，在我院肾移植中心监测FK506血药浓度的大多为术后3个月内（约占总体的93.81%），这也是肾移植术后容易发生排斥反应、关乎预后的关键时期，所以监测频次比较频繁，而术后3个月以后的监测频次较少，一方面可能因为患者的FK506血药浓度已经相对稳定、无需频繁调整剂量，另一方面可能跟来我院做肾移植的患者多为外地求诊患者有关，往往度过关键期后会在当地监测浓度而无需再回我院，但临床药师也需对这一部分患者加强随访。

　　目前关于FK506血药浓度的影响因素研究很多，但不同的血药浓度对患者的重要生理指标产生的影响类的研究相对较少，本文探讨了FK506不同血药浓度对患者肝肾功能及血常规指标的影响。FK506口服后很快在胃肠道内吸收，除不到1%的药物以原型形式从胆汁、尿液及粪便中排出外，大部分通过肝酶代谢。而一般认为FK506对肝损害的阈值浓度远远高于治疗窗范围，小剂量应用就可以产生很强的免疫抑制作用，所以对肝脏的影响很小。本项研究发现ALT在FK506不同血药浓度组间的差异无统计学意义（P＞0.05），但是AST和TBIL存在统计学差异（P＜0.05），但各组的AST、TBIL实际上都基本处于参考值范围，所以并无明显临床意义。同样，虽然不同浓度组间的蛋白组合TP、ALB、GLU也存在显著差异（P＜0.01），但其实基本均处于参考值范围，也无明显临床意义，这也进一步证实了他克莫司的肝毒性较小。

　　不同浓度组间，血细胞中RBC、Hb、Hct均存在显著差异（P＜0.01），尤其是Ⅰ组对应的Hb、Hct均低于正常值，且明显低于其他组，这用FK506血药浓度对血细胞的影响无法解释，更多的是与FK506的分布特点有关。国外研究结果表明FK506会牢固结合在红细胞上，导致全血／血浆的浓度分布率大致为20∶1。肾移植术后早期Hct、Hb较低导致结合的FK506减少可能加快其清除，从而致其血药浓度降低，与本项研究结果一致，这也提示移植患者在术后如果出现贫血，应警惕其体内FK506血药浓度下降而导致移植器官排斥的发生。

　　另外，本项研究中FK506不同浓度组间的血糖具有显著差异（P＜0.01），且Ⅵ组的血糖明显高于其他3组，有研究表明FK506的致糖作用与其暴露量有关，适当降低FK506的暴露量，可以增加胰腺β细胞分泌胰岛素，从而改善血糖代谢，这也支持了本研究的结果，也提示我们FK506血药浓度过高可能容易引起高血糖。

　　本项研究还显示，不同浓度组间，反映肾功能的CREA、UREA和eGFR均存在显著差异（P＜0.01）。当FK506血药浓度＜7μg/L和＞15μg/L时，CREA明显升高、eGFR明显降低，分别可能是由于药物浓度过低引发排斥反应和FK506本身的肾毒性所致，且据研究FK506的肾毒性可能具有剂量依赖性，本研究中Ⅵ组的平均eGFR明显低于其他组，且低于50　ml/min/1.73m^2，也进一步证实了这一点。

　　综上所述，对于肾移植患者，FK506对肝功能影响较小，血药浓度过高时容易引起高血糖和肾毒性。一般而言，FK506血药浓度维持在5～15μg/L有利于肾功能的维持。由于影响FK506的作用因素很多，对于监测结果异常的数据，临床药师应根据患者的饮食、依从性、生理病理、血药浓度、肝肾功能、基因型及联合用药等多方面具体分析，制定合理的个体化、安全化治疗方案，以减少不良反应的发生。需避免根据单纯的实验检测数据进行不必要的剂量调整。

参考文献：略