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肾移植术后随着肾功能的恢复，生殖系统功能也逐渐恢复，年轻女性肾移植受者术后有生育需求的患者也越来越多，但妊娠期身体生理的巨大改变和负担，对移植肾和母体均会产生巨大挑战，而肾移植术后服用的大量免疫抑制剂也可能会对胎儿生长发育产生一定的影响。文献报道肾移植受者术后妊娠并发子痫前期、胎儿宫内生长受限、早产、母体肾功能恶化等风险明显升高，肾移植受者术后妊娠是高危妊娠，医患双方均面临巨大挑战。首都医科大学附属北京朝阳医院妇产科、泌尿外科总结分析了14例肾移植受者术后妊娠的诊治经验，现摘录相关内容以供学习参考。
一、研究对象及方法
回顾性收集2017年6月至2023年6月期间在首都医科大学附属北京朝阳医院产科建档诊治的肾移植受者术后妊娠14例孕妇产检和住院病历资料，并随访母儿结局。
患者明确宫内妊娠且完善相关手续后，在医院建档，列入高危妊娠红球进行孕期管理，转诊至高年资产科医师门诊进行评估及后续产检。除常规产科门诊定期产检外，所有患者妊娠后均定期在肾移植科进行定期评估、随诊，制定免疫抑制剂药物使用方案、监测血液药物浓度、移植肾监测及肝肾功能、尿蛋白、血压等监测管理。孕期在门诊至少完成1次由产科、肾移植科、肾内科、新生儿科、营养科组成的多学科会诊（MDT）病例讨论，制定孕期营养、用药及产检方案。根据病情变化酌情增加门诊产检和肾移植科门诊就诊次数，如产检过程中出现并发症或合并症时随时调整治疗方案，必要时收住院治疗。住院后会根据病情再次组织由产科、肾移植科、麻醉科、重症监护新生儿科医师组成的多科协作团队进行多科会诊，共同制定围产期管理方案。
14例肾移植受者术后妊娠患者除1例因早孕期肾功能恶化于停经12周自然流产外，其余13例均选择继续妊娠至中晚孕期，规律产检并住院分娩。本研究中所有14例肾移植受者术后妊娠患者均为自然妊娠，其中9例（69.2%）孕前已诊断慢性高血压，孕前血压控制稳定。
二、结果
（一）患者一般情况
14例肾移植受者术后妊娠孕妇平均年龄为(34.2±3.2)岁（30～40岁），妊娠距肾移植间隔时间平均为(7.6±3.9)年（3～17年）。除其中1例因孕8周时出现肾功能异常建议行人工流产终止妊娠，于停经12周自然流产外，其余13例均继续妊娠，终止妊娠平均孕周为(34.6±3.2)周（26+5～37+5周）。
（二）诊治经过及母亲结局
13例继续妊娠至孕晚期患者产检期间测胎儿颈项透明层（NT）测值均正常范围，产前筛查或产前诊断均未提示异常，胎儿系统超声及心脏超声检查均未见明显异常，其中11例（84.6%）胎儿生长发育超声测量指标均在正常范围，2例（15.4%）患者孕晚期诊断为胎儿宫内生长受限。
总体妊娠活产率为92.9%，妊娠丢失率为7.1%。妊娠丢失患者为高龄（40岁），孕前已存在肾功能异常，妊娠前未经产科和肾移植科行全面评估。13例妊娠至中晚孕期患者中，9例（69.2%）孕前诊断慢性高血压，1例孕期诊断妊娠期高血压疾病。6例孕晚期并发子痫前期，表现为血压进行性升高达160/110mmHg以上，伴有尿蛋白进行性增加或血肌酐进行性升高；另外3例孕期肝肾功能未见明显异常，尿蛋白检查结果均为阴性，多普勒超声检查提示移植肾情况良好。
13例继续妊娠患者孕期使用免疫抑制药物方案如下：9例为他克莫司+咪唑立宾+甲泼尼龙、3例为他克莫司+硫唑嘌呤+甲泼尼龙、1例为环孢素A+咪唑立宾+甲泼尼龙。孕期监测血药浓度均在有效范围，孕期未出现明显急慢性排斥反应。5例妊娠合并轻至中度贫血，2例孕晚期诊断为胎儿宫内生长受限，1例患者为妊娠合并甲状腺功能减退（孕期口服优甲乐控制甲状腺功能满意）。
继续妊娠至中晚期13例患者中12例（92.3%）患者采取剖宫产终止妊娠，其中10例是因产科指征行剖宫产、2例为个人原因拒绝阴道试产，坚决要求剖宫产。剖宫产过程中4例出现子宫收缩乏力性出血，其中3例放置了Foley尿管球囊压迫止血、1例术中行改良B-lynch缝合止血。所有患者产后肾功能均恢复正常，超声监测移植肾无异常，均未出现排斥反应，未出现孕期或产后移植肾丢失事件发生。
患者临床特点总结见表1。
（三）新生儿结局及子代随访结果
13例妊娠至中晚孕期患者均为单胎、活产，其中早产儿9例（69.2%）、足月儿4例（30.8%）。新生儿出生体重平均为(2.290±740)g（910～3.320g），其中2例（15.4%）诊断新生儿轻度窒息。
所有新生儿出生时均未发现出生缺陷及畸形。产后有2例（15.4%）为母乳喂养，11例（84.6%）采用人工喂养。
病例随诊至今未发现子代有生长发育异常或免疫系统重大疾病。
围产结局及随访结果总结于表2。
三、讨论
（一）妊娠时机和免疫抑制剂的使用
晚期肾功能不全年轻女性常伴有月经紊乱、闭经及不孕等问题。肾移植术后随着受体肾功能的好转，育龄女性卵巢功能和月经逐渐恢复，生育和避孕即成为他们面临的重大问题。
随着肾移植技术进步及免疫抑制药物的发展，终末期肾功能不全实施肾移植术后长期生存的患者人数越来越多，该人群患者生育问题也受到越来越多的关注及重视。妊娠期间人体生理变化巨大，器官负担增加，移植肾同样也面临着巨大挑战。肾移植术后合适妊娠时机一直存在争议，Pietrzak等研究发现，肾移植受者育龄女性，术后4至6个月即可有分泌正常的生殖激素和恢复排卵；肾移植术后1年以内是免疫抑制剂方案的调整和机体不断适应过程，此期间妊娠急性排斥反应发生率较高，因此不建议肾移植术后1年以内妊娠，应该采取避孕措施。Shah等研究认为肾移植受者术后包括肾功能在内的各项指标稳定情况下，最佳妊娠时间为术后1～2年，术后2～3年妊娠活产率低，术后3年以上妊娠则子痫前期发生率风险增加。美国移植协会推荐肾移植术后最佳的妊娠时间是术后1～2年，而欧洲透析与移植学会指南则建议女性肾移植受者术后间隔至少2年再妊娠会相对比较安全。
本组资料14例肾移植受者妊娠时距肾移植时间3～17年，平均为（7.6±3.9）年。1例患者妊娠后早孕期开始出现肾功能异常，血肌酐升高至126mmol/L，建议终止妊娠，患者拒绝，停经12周时自然流产；该患者妊娠距肾移植术后14年，患者本身为高龄，孕前已存在肾功能异常，考虑妊娠不良结局主要与高龄和孕前未充分评估有关。本研究中另13例患者孕前均进行全面评估，妊娠前病情稳定，肾功能正常，妊娠后在严密的监测下均继续妊娠至中晚期得到活产儿。其中，有3例（23.1%）孕期发生重度子痫前期，因血压控制不佳、血肌酐值进行性升高，分别于孕29+6、32+4和34+4周行剖宫产终止妊娠；2例（15.4%）在孕晚期时血肌酐值升高，最高达220mmol/L，分别于34和37+1周时剖宫产终止妊娠；另还有2例（15.4%）孕晚期出现蛋白尿，24h尿蛋白升高至1g以上分别在孕35周和36+1周剖宫产终止妊娠。我们的临床资料结果提示肾移植受者术后妊娠期间各种原因发生肾脏相关异常总风险达53.8%（7/13），也再次提示妊娠期严密监测移植肾及其功能的重要性。我们的资料未发现肾脏相关异常与妊娠距肾移植手术间隔时间有明确关系，可能与我们所有病例妊娠距肾移植手术间隔均大于3年且病例数较少有关。
文献报道抗排斥药物麦考酚酸类药物可通过胎盘屏障，与妊娠不良预后如早期流产、胎儿宫内生长受限及胚胎致畸等可能相关，目前认为是孕期禁忌使用药物；欧洲指南明确表示妊娠期使用西罗莫司会增加胎死宫内风险，因此目前麦考酚酸类和西罗莫司被认为是妊娠期禁用药物，建议至少停药6周后再考虑妊娠。类固醇类激素可通过血脑屏障，但至今未发现导致胎儿发育畸形报道；研究发现胎儿肝脏缺乏将硫唑嘌呤转化成有效代谢物6-巯基嘌呤的活性酶，胎儿体内无该药有效成分，这限制了硫唑嘌呤对胎儿的毒性；他克莫司是强有效的免疫抑制剂，有研究比较了肾移植受者妊娠期间分别使用他克莫司和环孢素A的肾功能和围产结局，结果显示使用他克莫司组的患者移植肾长期肾功能显著优于环孢素A组。尽管目前尚无文献报道孕期使用他克莫司导致胎儿畸形的证据，孕期使用他克莫司需要权衡利弊，只有利大于弊时才考虑使用，使用期间需监测药物浓度和不良反应。本研究中13例（92.3%）患者孕期免疫抑制方案为他克莫司+咪唑立宾+甲泼尼龙或他克莫司+硫唑嘌呤+甲泼尼龙方案，除1例早期胚胎停育后自然流产外，所有新生儿无畸形及出生缺陷。所有病例产后肾功能均恢复正常，未发生急慢性排斥反应及移植肾丢失。因此，我们建议有生育要求的肾移植受者妊娠前进行产前咨询，了解目前状态是否适合妊娠，妊娠后对移植肾、高血压、免疫抑制剂药物调整等方面可能的影响，以及胎儿可能会出现早产、致畸、胎儿宫内生长受限等问题进行详细讨论和知情，从而选择合适妊娠时机。
肾移植受者选择恰当时机妊娠，需结合受者年龄、生育能力、移植肾情况和免疫抑制剂使用等具体情况进行个体化分析，在肾功能正常稳定的情况下继续妊娠。
（二）终止妊娠的时机和方式
据文献报道，由于母体原因和胎儿因素，肾移植术后妊娠早产和低出生体重儿发生率可高达60%～70%。本组研究资料显示，妊娠至中晚孕期的13例患者中早产发生率为69.2%，与文献报道基本相符。早产的原因多是因母体或胎儿因素，妊娠期高血压疾病和肾功能异常是常见的原因，很少是自发生性。目前国内外文献报道，肾移植术后妊娠平均终止孕周为35周左右，本研究中平均终止妊娠孕周为（34.6±3.2）周，与文献报道相符。
目前关于肾移植术后妊娠的终止妊娠时间并无明确定论，临床实践中需结合肾功能情况和产科因素情况综合考虑，权衡利弊后选择合适的终止妊娠时机。当经充分评估后发现肾功能无异常、移植肾亦无急慢性排斥反应表现、胎儿在宫内情况良好，母体也无其它终止妊娠产科指征时，此时可尽量延长孕周至胎儿能够存活，或至37周以后。若妊娠期间出现肾功能异常、或出现排异反应等移植肾功能恶化等情况，或孕晚期出现胎儿宫内窘迫、重度子痫前期病情难以控制等产科指征，应考虑及时终止妊娠，避免母胎不良结局发生。本研究中13例继续妊娠至中晚期患者中8例（61.5%）因产科指征或肾功能下降或早产临产在妊娠37周前选择剖宫产终止妊娠、1例（7.7%）因出现自发性临产于26+5周终止妊娠、其余4例（30.8%）患者在严密监护下妊娠至足月终止妊娠。
终止妊娠的方式，国内文献报道大多数病例选择剖宫产终止妊娠，而国外学者则更多认为在无产科并发症的情况下推荐行阴道分娩。本研究中13例妊娠至中晚孕期孕妇中12例（92.3%）选择剖宫产终止妊娠，其中9例（69.2%）是因为产科指征行剖宫产终止妊娠、1例（7.7%）因妊娠期肾功能进行性下降行剖宫产终止妊娠，还有2例合并高龄，拒绝阴道试产，考虑社会因素行剖宫产终止妊娠。目前观点认为，肾移植术后本身并不是剖宫产的指征和阴道分娩的禁忌；移植肾解剖位置多位于髂窝，若无其它因素，阴道分娩胎头下降过程中，产道和胎先露下降通常不会受阻；目前也无文献报道阴道分娩会影响移植肾功能。结合以上，目前认为肾移植受者术后妊娠，如无产科剖宫产指征且移植肾功能良好情况下，可以考虑经阴道分娩。国内多选择剖宫产终止妊娠，可能与国内医疗环境及经验相对缺乏有关。
由于移植肾多位于盆腔髂窝，血管多与髂血管吻合，输尿管与膀胱吻合，其走行也不同于正常的解剖结构，剖宫产手术时的牵拉有可能会对移植肾产生不利影响。有研究认为选择下腹纵切口可能会减少对移植肾和输尿管的牵拉和影响。本研究12例剖宫产终止妊娠的患者，其中9例选择下腹正中竖切口、3例选择了下腹横切口，所有患者术中术后均未出现移植肾的牵拉、位置改变和肾功能的恶化，未出现输尿管的损伤和异常。这可能提示肾移植受者术后妊娠剖宫产选择下腹纵切口也不是必须的，但还需要进一步的研究支持。
（三）并发症及妊娠结局
由于肾移植受者术后本身生理条件和长期免疫抑制药物的使用，妊娠期间发生妊娠期高血压疾病、胎儿宫内生长受限、贫血和早产等风险明显增加，尤其是并发子痫前期发生率高，妊娠生理的改变对移植肾功能本身也是一个挑战，这都严重威胁母胎安全。文献报道肾移植受者术后妊娠子痫前期发生率在21.5%～50.0%之间。本研究中13例继续妊娠至中晚期患者中6例并发子痫前期，发生率为46.2%（6/13），与文献报道发生率相符。6例子痫前期患者均是在产检过程中发现血压进行性升高，出现蛋白尿或蛋白尿进行性增加，或同时出现了血肌酐、尿素氮的进行性升高，在积极镇静、解痉、促胎肺成熟、降压等治疗后病情仍无改善时选择了终止妊娠。硫酸镁是治疗子痫前期的最有效的常用药物，肾移植受者术后妊娠患者肾功能通常处于临界值或轻度异常，因此对于该类患者使用硫酸镁过程中需严密监测镁离子浓度和尿量情况，尽量做到给予有效治疗浓度的最低剂量，防止镁中毒的发生。
有研究报道，肾移植患者孕前或孕早期多已存在高血压和蛋白尿，肾功能处于临界值或轻微异常，随着妊娠期进展生理的改变，有些患者尿蛋白检测值进行性升高，而血压无明显升高，或仅有血压进行性升高，蛋白尿无明显增多，血肌酐、尿素氮值变化不明显，也无妊娠期高血压疾病其他靶器官受损表现，这种情况对于诊断子痫前期还是移植肾本身原因不容易区分，为及时治疗和干预带来困扰。我们在临床实践中也遇到了类似的情况，有效的做法就是联合肾移植科、新生儿科，心内科，心理医学科等多科协作下，严密监测病情变化，缓解孕妇及家属的紧张和焦虑情绪，在保证母体安全的情况下尽可能延长孕周，改善围产儿预后。这也进一步说明肾移植术后妊娠多科协作的重要性，以及孕前评估咨询和孕期保健的重要意义。另外，随着对子痫前期发病机制研究的不断深入，免疫相关疾病是子痫前期的发病高危因素，对该类患者完善免疫相关指标检测以及对子痫前期预测分子标记物sFlt-1/PIGF监测能否对病情的判断和预测起到帮助还需要进一步的研究。研究认为妊娠16周前口服低剂量阿司匹林能够降低子痫前期高危患者的早产风险，目前尚无在肾移植受者术后妊娠中用来预防子痫前期的相关研究报道，确切疗效还需要进一步的证据支持。本研究中2例（15.4%）出现胎儿生长受限，发生率略低于文献报告的20.7%，可能与病例数较少有关。我们的病例中未出现文献中报道的严重泌尿系感染。所有13例肾移植术后孕育的子代在孕期未发现胎儿畸形，出生时无出生缺陷及畸形发生，截至至文章发稿前，随访期间未出现子代发育异常和移植肾丢失情况。
关于肾移植受者术后妊娠，孕前和孕期长期使用免疫抑制剂药物对子代生长发育的远期影响，目前国内外尚无大样本长期随访和前瞻性研究结果报道，还有待进一步相关研究进行明确。
（四）喂养方式
目前关于肾移植术后抗排异药物使用期间能否母乳喂养仍存在争议。近年来文献报道的肾移植受者产妇母乳喂养的数量正在逐渐增多，关于肾移植受者服用泼尼松、硫唑嘌呤、环孢素和他克莫司母乳喂养的安全性已有报道，子代随访中未发现明显异常，一般认为母乳喂养的益处大于子代暴露药物可能带来的风险。而服用贝拉西普、西罗莫司、依维莫司和霉酚酸类等药物期间进行母乳喂养，目前尚缺乏足够的资料证明其对子代是安全的。
文献中也有报道，由于免疫抑制剂药物可能会通过乳汁对婴幼儿生长发育存在潜在的不良影响，肾移植受者产妇和家属通常会习惯性地拒绝母乳喂养，选择人工喂养。本研究13例患者产后10例为人工喂养、3例为母乳喂养，采取人工喂养的原因也多是顾虑免疫抑制剂药物对子代可能产生不良影响。截至文章发稿前，我们的病例随访中均尚未报告肾移植受者孕育的子代其生长发育有明显异常。由于本研究随访时间有限及采取母乳喂养病例数量较少，母乳中的不同免疫抑制剂药物对子代生长发育的可能影响还需进一步研究数据来明确。
（五）总结
由于近年来肾移植外科技术发展和抗排异药物不断开发及临床应用的不断进步，目前肾移植受者术后有生育要求的患者越来越多，但肾移植受者术后妊娠对母体、胎儿和移植肾均仍有较高的风险和挑战，孕期和围分娩期合并症、并发症远高于普通人群。目前研究结果表明肾移植受者经全面相关专科评估和充分知情母胎相关风险后可以考虑妊娠，妊娠期在产科、肾脏科和新生儿科医师等多科协作下，全面详细评估和严密监测母胎病情变化，病情变化时及时调整治疗方案、制定个体化的治疗方案，必要时适时终止妊娠，多数肾移植受者术后妊娠围产期可获得良好的母胎妊娠结局，子代的远期预后尚需进一步研究数据证实。
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：梁兵,龚丽云,张智伟,刘航,路军丽.肾移植受者术后妊娠14例临床病例分析[J].生殖医学杂志,2024,33(07):878-884.
【链接】
华西：肾移植受者术后妊娠的回顾性队列研究
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87807
湘雅三：肾移植术后妊娠受者全程健康管理经验
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87722
《肾脏移植受者生育管理指南（2023版）》38条推荐意见概览
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89678
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