移植肾血栓性微血管病的发病机制和诊疗进展

大光

移植肾血栓性微血管病（TMA）是肾移植术后的一种致死性并发症，严重影响肾移植受者和移植肾的长期生存。移植肾TMA可分为新发性TMA和复发性非典型溶血性尿毒综合征（aHUS），前者更为常见且预后更差。移植肾TMA的临床表现多种多样，且缺乏特异性的检测手段，确诊主要依赖肾组织活检，目前对其仍缺乏疗效确切的精准个体化治疗方案。

移植肾血栓性微血管病的发病机制和诊疗进展
作者：孙豪杰1，2 综述；王锁刚1 审校
作者单位：1 河南中医药大学第一附属医院泌尿外科一区；2 河南中医药大学
来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》 2023年第3期

　　血栓性微血管病（TMA）是一个病理诊断名词，可见于多种疾病，通常临床表现为血小板减少、微血管病性溶血性贫血（MAHA）和肾功能损害。排斥反应、钙调磷酸酶抑制剂（CNI）毒性、病毒感染、脓毒症、妊娠、恶性肿瘤和手术等皆是引发TMA的病因。
　　移植肾TMA是肾移植术后一种极其严重的并发症，可致终末器官功能障碍，甚至引起受者死亡。移植肾TMA的临床表现与其他TMA相似，但其终末器官损害仅局限于移植肾，其他器官功能损伤少见。移植肾TMA的病理生理机制尚不明确，可能与移植相关因素促进内皮细胞激活、补体调节失调和微血管溶血性贫血有关，仍缺乏早期诊断依据和有效治疗手段。本文分析了移植肾TMA的发病机制和诊治策略，并结合最新研究进展，探讨未来移植肾TMA的研究方向，为进一步提高肾移植受者和移植肾远期存活率提供理论参考。

　　一、危险因素和诱因
　　1980年首次提出移植相关TMA（TA-TMA）概念，主要指造血干细胞、肾、肝及肺等移植后发生TMA，发病率为0～74%。移植肾TMA常导致肾功能衰竭，危及受者生命。肾移植受者中观察到移植肾TMA发病率为1%～15%，确诊后3年病死率约为50%。
　　移植肾TMA的危险因素包括补体基因突变导致的补体功能紊乱和补体相关因子的抗体升高。触发因素包括抗体介导的排斥反应（AMR）、CNI、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）和抗血管内皮生长激素因子抑制剂的相关药物，以及病毒感染、新生肿瘤、硬皮病、抗磷脂抗体综合征、局部缺血再灌注损伤、C3肾小球病等导致的原肾功能衰竭等。

　　二、分类及发病机制
　　移植肾TMA可以是在肾移植后新发性TMA，亦可是非典型溶血性尿毒综合征（aHUS）的复发。前者多与AMR和免疫抑制剂相关，其发病机制各不相同（图1）。


　　（一）AMR相关TMA
　　AMR在移植肾新发性TMA中广泛存在，其机制为供体特异性抗体（DSA）与细胞表面抗原直接作用，通过补体依赖途径和非补体依赖途径激活淋巴细胞，进而介导移植肾毛细血管内皮损伤，其病理学特征为内皮炎症及坏死性血管炎等。Petr等发现93例患者中有39例（42%）与AMR相关，可见AMR是移植肾新发性TMA的常见触发因素。同时，排除其他因素的急性TMA也是急性AMR的重要诊断依据。临床上，急性AMR与TMA常同时存在。
　　（二）免疫抑制剂相关TMA
　　免疫抑制剂相关TMA主要指肾移植受者使用CNI或mTORi后发生TMA。
　　（1）CNI的毒副作用是早期移植肾TMA的常见原因。研究发现，CNI可通过促进急性移植物抗宿主病患者血小板聚集和细胞毒性，引起患者一氧化氮、前列环素合成降低及血栓素、血栓调节蛋白、内皮素、血管性血友病因子表达上调而引起机体微血栓的形成。CNI相关TMA的发生与多种机制有关，如血管活性肽失衡，血管收缩物质增加及血管扩张分子减少，常致小动脉血管收缩和继发于肾缺血的内皮损伤，引发移植肾TMA。
　　（2）mTORi可拮抗血管生成，抑制相关血管内皮生长因子活化，介导移植肾TMA的发生及发展，除此之外，mTORi还可促进血液凝固和抑制纤维蛋白溶解，引发TMA。CNI和mTORi联用可显著增加TMA的发生率，其机制为CNI损伤血管内皮，而mTORi抑制血管内皮修复。
　　（三）aHUS复发
　　aHUS是由突变或自身抗体引起的补体替代途径失调，引起末端膜攻击复合物（C5b-9）过度产生，导致内皮细胞损伤而形成。替代补体通路（AP）激活的C3蛋白被酶降解为C3a和C3b，C3a作为一种过敏性毒素，而C3b则进一步整合到补体途径。由此可见，aHUS是由AP激活的C3蛋白失衡和调节因子失活引起。C3b可与活化的补体因子B结合为C3转化酶，进一步扩增失活的C3，也可与招募合成的C3b形成完整的C5转化酶。C5转化酶将C5裂解为过敏性毒素（C5a）和激活的补体途径中介C5b。C5a增加血管通透性，通过趋化作用吸引炎症细胞。C5b进一步吸收C6、C7、C8和C9形成C5b-9损伤细胞。另一方面，Piras等发现40%～60%的患者携带编码补体调节因子、补体因子H（CFH）、膜辅因子蛋白（MCP）和补体因子I（CFI）的基因功能缺失突变，因此，基因突变也在复发性aHUS的相关发病机制中发挥着极其重要的作用。基因筛查可早期发现并及时预防，但其费用高昂，使用受限。

　　三、诊断
　　移植肾TMA是一种极具破坏性的疾病。因此，以移植肾TMA的最新诊断指标为依据，结合患者的临床数据，早期行肾组织活检以识别、诊断TMA对患者至关重要。
　　目前，移植肾TMA的相关诊断指标仍未实现统一，但诊断框架正在形成，血小板减少、红细胞碎片阳性、乳酸脱氢酶（LDH）增加、触珠蛋白减少、直接Coombs试验阴性、凝血实验及血管性血友病因子裂解蛋白酶13（ADAMTS13）活性正常（＞10%）排除血栓性血小板减少性紫癜（TTP）等是公认的临床特征，以LDH、蛋白尿和血压升高为疾病的诊断指标可进行早期诊断，但其特异度和敏感度不高。目前仍未有明确的检测指标可在发病前进行预测，并用于指导移植肾TMA的预防和治疗，这是以后研究的重点之一。
　　移植肾TMA的临床表现多种多样，常导致漏诊，因此，确诊移植肾TMA主要依赖肾活检病理诊断。
　　（一）移植肾新发性TMA
　　移植肾新发性TMA和aHUS复发主要发生在移植后前3个月，同时存在更多补体激活事件（如缺血-再灌注损伤、高免疫抑制药物水平、高感染风险）。
　　移植肾新发性TMA可分为全身性TMA和局部性TMA。全身性TMA通常出现在移植后早期，而局部性TMA可出现在移植后各个阶段。有报道显示，62%的TMA患者表现为全身性TMA，为伴有血小板减少、MAHA（微血管病性溶血性贫血）和急性肾损伤，MAHA的特征是LDH升高，血红蛋白（Hb）下降，外周血涂片上可见破碎红细胞和触珠蛋白降低；38%的TMA患者表现为进展性肾功能不全和（或）高恶性高血压等仅限于移植肾的局部性TMA。
　　新发性TMA有多种临床表现，常导致漏诊，因此，必须进行肾组织活检。肾活检结果可见系膜溶解和内皮细胞肿胀，伴内皮下扩张和因红细胞碎片、纤维蛋白沉积和坏死产物造成的管腔闭塞，可见C4d沉积在肾小球和管周毛细血管中，还可见包括自然杀伤细胞、CD3+T细胞、CD8+T细胞和细胞毒性T细胞等在肾小球、间质和小管内。由此产生的临床表现包括蛋白尿、高血压和肾小球滤过率（GFR）下降，但这些表现也可见于没有TMA的移植肾中，例如暴露于肾毒性、高血压诱导药物和某些细菌或者病毒感染的患者。因此，以肾活检结果为主，结合患者的临床表现，方可确诊移植肾新发性TMA。
　　（二）复发性aHUS
　　移植肾复发性aHUS以TMA三联征为特征：非免疫性MAHA、血小板减少和不同程度的器官损伤。70%的aHUS患者可有手指坏疽、脑动脉血栓形成、心肌梗死等肾外表现，还累及眼部、肺部和神经系统。在高达60%的aHUS患者中，可检测到补体基因的致病性突变，如CFH、MCP和C3，体现了aHUS的遗传易感性，因此改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）2021指南建议对疑似aHUS患者进行基因检测。
　　由于缺乏针对aHUS的诊断金标准，诊断为TMA后，应调查原肾终末期肾病（ESKD）的病因，以排除易于遗漏的aHUS。
　　诊断aHUS复发的难点之一，是缺乏易于使用且容易获得的生物测定方法来检测补体活性过强和C5b-9沉积增加，C3和C4是急性相反应物，但在急性炎症中表现并不确定，因此其检测并不具有特异性；CH50是一种有用的辅助检验指标，但其敏感度和特异度均较低；有一些新的标志物，如C5b-9，但其在血液和尿液中的检测效果不佳；改良的酸化血清溶血试验是诊断aHUS的有效方法。随着研究的不断深入，进行检测的指标不断增多，且特异性和敏感性不断提高，但目前仍缺乏准确率高且易于获得的检测方案。

　　四、预防和治疗
　　移植肾TMA的预防和治疗须以纠正潜在病因为基础，并结合病程调整，进一步制定个性化的防治方案。
　　（一）调整免疫抑制方案
　　移植肾新发性TMA的重要病因之一是使用致病免疫抑制剂，因此术前和术后停用或调整致病免疫抑制剂是治疗移植肾TMA的关键。此外，停用CNI，改用贝拉西普可有效避免CNI引起的肾毒性，预防移植肾TMA。另外，Akl等发现胸腺球蛋白可作为治疗CNI相关TMA的有效方法，局部性TMA患者大多数情况下只需停用CNI，而全身性TMA患者停药的同时还需进行血浆置换。
　　（二）血浆置换（PE）和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）
　　血浆置换和IVIG既可清除血小板聚集因子，还可补充缺失的前列环素刺激因子，恢复血管收缩和舒张间的平衡，有效治疗CNI相关TMA。在移植前后预防性给予PE不仅可减少补体因子的相关抗体和有缺陷的突变蛋白，还可提供功能正常的补体成分，对可能出现补体失调的移植肾TMA患者，发挥明显的预防和治疗作用。此外，PE还可减少抗供者人类白细胞抗原（HLA）抗体，治疗AMR相关TMA。Sartain等发现TA-TMA的患儿PE治疗有效率为60%～75%，早期行PE可显著改善预后。然而，Gavriilaki等在一项大型回顾性研究中，根据国际工作组标准定义的TA-TMA发生率为15.5%，对其治疗情况进行统计，发现PE治疗难治性患者的有效率仍较低。
　　（三）补体阻断剂
　　依库珠单抗可结合C5阻断其裂解为C5a和C5b，进而阻断C5b-9产生，减轻内皮细胞损伤，有效预防和治疗aHUS复发。预防性使用依库珠单抗后移植肾功能和2年生存率均优于aHUS复发后治疗性使用，因此，建议复发风险高或中度的aHUS患者进行预防性依库珠单抗治疗，低风险患者进行密切检测。治疗aHUS时推荐使用剂量为1～4周、900mg/周；之后每2周1200mg，但其何时停药，尚未有明确结论，鉴于脑膜炎球菌感染是使用依库珠单抗的严重不良反应，建议所有aHUS患者在肾移植前接种脑膜炎球菌疫苗，未接种疫苗的患者在使用依库珠单抗时进行接种，并于接种后2周内进行抗生素治疗。依库珠单抗已应用于临床治疗aHUS，可作为对PE疗效欠佳或依赖患者的首选，但其价格昂贵，使用受限，且其无法根治基因缺陷导致的aHUS。
　　（四）基因检测
　　当移植受者和供者存在异常补体基因时，移植后常发生内皮细胞持续损伤，易患TMA而使移植肾过早丢失。因此，对于病因不明的肾脏疾病受者建议移植前后进行补体基因检测，及时处理致病因素，有效预防和治疗移植肾TMA。未来，基因编辑等治疗手段是治疗移植肾TMA的重要发展方向。
　　（五）肝肾联合移植
　　肝脏可产生和释放CFH，CFH可结合C3b，进而抑制C5b-9膜攻击复合物产生，肝肾联合移植可有效预防和治疗CFH基因突变导致的aHUS复发，但肝源有限，花费较大，较难实现。

　　小结：移植肾TMA是肾移植术后危及患者生命的严重并发症。在肾移植后，早期检测、积极预防和治疗可改善患者预后。因此，在最新诊断标准的基础上，结合相应的临床特征，及早行肾组织活检以明确TMA对患者至关重要。然而，目前国内外关于移植肾TMA的诊断准确率较低，并且检测指标的特异度及敏感度仍较差，今后研究应着重于探寻新的检测指标和方法，提高移植肾TMA的早期诊断率。停用致病免疫抑制剂是治疗移植肾TMA的关键，依库珠单抗在临床应用中表现出了明显的疗效，但成本太高限制了其临床推广应用，在我国移植肾TMA的治疗仍以PE为主，其疗效并不理想。由于补体系统异常激活是移植肾TMA的共同特征，应进一步开发更高效的抑制抗体和补体系统的靶向药物，开展前瞻性、多中心临床试验，以进一步改善移植肾TMA受者的预后。
参考文献　略

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：孙豪杰,王锁刚.移植肾血栓性微血管病的发病机制和诊疗进展[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2023,32(03):286-290.
http://www.njcndt.com/CN/10.3969/j.issn.1006-298X.2023.03.018

【链接】

肾移植相关血栓性微血管病的诊断及治疗进展
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免疫抑制剂诱发的肾移植后血栓性微血管病
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