人兽嵌合体孕育中：等待器官移植患者或许能定制器官

天若有情

　　将一个物种的细胞注入另一个物种的胚胎，所创造出来的混合物种，即为嵌合体。从左到右：普通小鼠、含有大鼠细胞的小鼠、含有小鼠细胞的大鼠、大白鼠

　　尽管美国最高卫生机构出台了资助禁令，但该国的一些研究中心还是我行我素，试图在猪和绵羊体内培育人体组织，目标是制造可用于移植的心脏、肝脏或其他器官。

　　在家畜体内培育器官一直受到伦理挑战，因为这需要把人体细胞注入到动物胚胎中，会模糊物种之间的界线。

　　去年9月，美国国家卫生研究院（National Institutes of Health）废止了早前的一项政策，宣布暂停对涉及“人与非人动物嵌合体”的研究提供支持，待对该领域研究的科学和社会意涵做进一步评估后再决定。该机构在一份声明中表示，担心动物有了人体脑细胞后，它们的“认知状态”可能会发生变化。在获知一些科学家开始依靠其他资金来源——比如加利福尼亚州的干细胞研究机构——开展此类实验后，美国国家卫生研究院采取了这一行动。

　　人与非人动物嵌合体的培育需要将人体干细胞注入几天大的动物胚胎中，然后在母畜体内孕育。基于对加利福尼亚州两个团队和明尼苏达州一个团队的采访，TR君估计，在过去的12月里，美国研究机构共培育了大约20只怀有猪与人或绵羊与人嵌合体的母畜，但到目前为止，尚未有关于这项工作的科学论文发表，而这些动物也都没有生产。

　　去年11月，应美国国家卫生研究院的要求，部分研究进度在该机构于马里兰州召开的研讨会上予以披露。索尔克研究所（Salk Institute）研究人员胡安·卡洛斯·伊斯皮苏亚·贝尔蒙特（Juan Carlos Izpisua Belmonte）展示了一些未公开数据，涉及十余只包含人体细胞的猪胚胎，而明尼苏达大学（University of Minnesota）的一名研究人员则提供了一只62天大的猪胚胎的照片，注入的人体细胞似乎改变了它的眼部先天性缺陷。

　　这些实验依赖于各种尖端技术，其中就包括近期取得突破的干细胞生物技术和基因编辑技术等。通过基因修饰，科学家现在可以轻松改变猪或绵羊胚胎中的DNA；这样一来，它们在遗传学上就无法形成某种特定的组织，然后，再在动物体内注入人体干细胞。科学家希望，这些人体细胞能够在动物体内生成缺失的器官，然后摘除用于移植手术。

　　“我们可以培育出没有心脏的动物。我们已经通过基因工程制造出了没有骨骼肌和血管的猪。”明尼苏达大学人与非人动物嵌合体研究项目的负责人、心脏病学家丹尼尔·加里（Daniel Garry）说。

　　虽然这样的猪不可能存活，但如果在正常的猪胚胎中注入一些细胞，它们就可以正常发育。加里表示，他已经通过这种方式制造出了两头猪，而且最近还获得了美国军方140万美元的资助。值得一提的是，美国军方还资助了其他一些生物医学研究项目，试图在猪的体内培育人体心脏。

　　由于人与非人动物嵌合体可以为病人开辟新的器官移植通道，而且还能带来基础研究发现，所以加里等研究人员表示，他们不会考虑国家卫生研究院的立场，相反会继续推进相关研究。11月，他和另外10名作者发表联名信，批评国家卫生研究院对“研究进展造成了危险”，给他们的工作“带来了负面影响”。

　　有一种担心认为，这些动物在某些方面可能会变得像人一样，比如拥有人体生殖细胞、人的毛发或更高的智力。“虽然我们还没有靠近‘莫洛博士岛’（The Island of Dr. Moreau，莫洛博士将岛上的动物改造成‘兽人’并组成社会——编者注），但科学发展日新月异。”国家卫生研究院伦理学家大卫·雷斯尼克（David Resnik）在该机构11月召开的会议上表示，“如果困在某个实验室的高智力小鼠尖声叫道‘放我出去’，那么后果会非常严重。”

　　动物获得人类意识的可能性几乎不存在；它们的大脑是另外一种结构，而且体积上也小很多。但即便如此，作为预防措施，从事人与非人动物嵌合体研究的工作人员也没有让任何含有人体细胞的幼崽出生，而是先收集胎儿，以获取有关人体细胞对动物身体影响程度的初步信息。

　　将一个物种的细胞注入另一个物种的胚胎，所创造出来的混合物种，即为嵌合体。



中内启光（Hiromitsu Nakauchi）

　　斯坦福大学干细胞生物学家中内启光（HiromitsuNakauchi）从今年开始尝试培育人与绵羊的嵌合体。他表示，就目前的情况看，人体细胞对动物身体的影响相对较小。“如果人体细胞所占比例为0.5%，那么培育出高智力猪或直立行走绵羊的可能性微乎其微。”他说，“但如果提高所占比例，比如提到高40%，那么我们就得想办法了。”

　　其他类型的人与非人动物嵌合体早已被广泛用于科学研究，比如拥有人体免疫系统的“人化小鼠”。在小鼠出生后，将人体胎儿的一小部分肝脏和胸腺细胞（源于流产后的胎儿）注入其体内，就可以培育出这样的动物。

　　新的研究走得更远，因为它涉及到在动物胚胎开始形成时就注入人体细胞。要知道，在实验室的器皿里，这个阶段的胚胎只不过是十几个细胞。这个过程叫做“胚胎补偿”（embryo complementation），其之所以重要，是因为人体细胞会增殖、分化，在发育过程中有可能影响动物身体的任何一个部位。

　　2010年还在日本工作时，中内表示，他可以通过胚胎补偿技术，利用大鼠细胞培育出拥有胰腺的小鼠。“如果在啮齿目动物身上能做到这一点，”他说，“那么我们也可以培育出拥有人体器官的猪。”

　　虽然中内是明星科学家，但日本监管部门却迟迟没有批准他的嵌合体培育计划，即批评者所谓的“猪人”计划。于是，中内在2013年决定搬往美国，因为在人与非人动物嵌合体培育方面，美国联邦法律并没有限制。在加利福尼亚再生医学研究所（California Institute of Regenerative Medicine）600万美元资金的支持下，斯坦福大学将中内招至旗下。值得一提的是，加利福尼亚再生医学研究所是一家州立机构，成立于十年前，目的就是为了避开华盛顿的政治干预。

　　虽然美国国家卫生研究院的资助禁令不会影响到中内，但却会对研究人员造成压力，因为他们需要解释研究工作的目的。“我可以给你展示一些嵌合体。”中内上个月在斯坦福大学实验室对我说。他打开了一个小房间的门，里面摆放着保存有嵌合体胚胎的恒温箱。对于早期胚胎，人的肉眼几乎看不到，所以房间内配备装有显微操作针的特种显微镜，以便将人体细胞注入它们体内。

　　注入到胚胎中的人体细胞名为诱导性多功能干细胞（iPS）。通过一项诺贝尔获奖技术——该技术的开发者之一也是中内的日本同事，用皮肤或血液制造的干细胞就可以转化为多功能干细胞。中内表示，为方便起见，其团队注入动物胚胎的大多数iPS细胞都是由他自己的血液制造的，因为招募志愿者的程序太过于繁琐。

　　“如果将志愿者的细胞注入动物体内，还需要特别许可。”他一脸窘迫地说道，“所以，我决定用我自己的。”



　　加州大学戴维斯分校（University ofCalifornia, Davis）实验猪场的猪。科学家希望在这类动物体内培育人体器官。

　　生物学中的嵌合体一词，源于希腊神话中的“客迈拉”——一种集狮子、羊和蛇等特征于一体的生物。中内说，对于他培育的嵌合体，大多数人最初也都把它们想象成怪物，但只要给他解释的机会，他相信人们的态度会发生变化。原因之一就是，如果他的iPS细胞在动物体内发育，那么最后形成的组织实际上也是他自己的组织，与移植用器官是完全匹配的。

　　有朝一日，苦苦等待器官移植的患者或许就可以预定一只嵌合体，而不用一年，动物体内的定制器官就可以摘除使用。“我不认为这会对社会造成什么风险。”他说。

　　要想实现这一点，科学家需要证明人体细胞真的可以增殖，并会对家畜身体产生明显影响。这是很有挑战性的，因为不同于基因相近的大鼠和小鼠，人和猪有共同祖先还是近9000万年前的事。

　　加州大学戴维斯分校兽医师、发育生物学家帕布洛·罗斯（PabloRoss）说，为此，研究人员2014年决定让家畜受孕怀有含人体细胞的胚胎。罗斯表示，在戴维斯分校实验基地，他与索尔克研究所合作，让6头猪受孕怀有含人体细胞的胚胎，同时与中内合作，让8到10只羊受孕怀有含人体细胞的胚胎。此外，他还表示，在美国之外，亦有36头猪受孕怀有此类胚胎。

　　罗斯说，这些早期努力并不是为了制造器官，更多的是为了“确定培育人与非人动物嵌合体的理想条件”。戴维斯分校的研究是在经过三个不同的伦理委员会的评估后开始的，但即便如此，他说该校还是采取了谨慎的态度，将这些动物胚胎的发育时间限定在28天之内（猪从受孕到生育需要114天）。

　　虽然28天的猪胚胎只有半英寸长，但从发育状态上，研究人员足以判断人体细胞是否会对初生器官产生作用。

　　“我们没有必要让它们长得太大，因为那会引起更多争议。”罗斯说，“我认为人体细胞在器官中所占的比例会很小，可能只有3%或5%。但如果这些细胞构成了100%的大脑，那该怎么办？如果发育后的胚胎与人非常相似，那该怎么办？我们不认为会出现这种情况，但没有人做过这方面的实验，所以也不排除这种可能性。”

久州民

噢