器官移植患者接受种植治疗时的临床思考

大光

本文对器官移植患者口腔种植治疗的特殊性及成功率进行了阐述，并进一步论述了对器官移植患者进行种植治疗时如何进行全面评估，以及如何制定个性化治疗方案以预防可能的风险和并发症。

器官移植患者接受种植治疗时的临床思考
作者：汤祎熳,邱立新
作者单位：北京大学口腔医学院口腔医院第四门诊部 国家口腔医学中心 国家口腔疾病临床医学研究中心 口腔生物材料和数字化诊疗装备国家工程研究中心
来源：《中国口腔种植学杂志》2024年8月第29卷第4期

　　器官移植是应对终末期器官衰竭患者最理想的治疗方法，自1954年Joseph Murray在美国波士顿成功实施世界首例肾移植手术以来，器官移植手术在各国蓬勃发展。1972年，我国第1例活体肾移植在中山大学附属第一医院完成，这标志着我国器官移植事业的开端。经过多年发展，我国器官捐献和移植数量位列世界第二，器官移植受者的生存率已达到或接近国际领先水平。随着人类预期寿命的增加，提升移植患者的生活质量成了一个关键议题。
　　对于日益增长的中青年器官移植受者群体，牙齿修复成了他们最普遍的医疗需求之一。目前，种植修复已成为牙列缺损及牙列缺失患者的首选治疗方法。随着材料学的发展、移植物表面处理工艺的进步以及种植技术的不断提升，口腔种植的适应证不断扩大。虽然种植牙在健康成年人中成功率很高，但对器官移植患者来说，由于他们移植前患有的全身性疾病和终身需要接受的免疫抑制治疗，进行种植修复的风险会有所增加。作为口腔种植医生，在面对器官移植患者时，决策能否行种植治疗以及如何获得安全稳定的长期效果是关键问题。本文对器官移植患者口腔种植治疗的特殊性及成功率进行了阐述，进一步论述了对器官移植患者进行种植治疗时如何做好全面评估，以及如何制定个性化治疗方案，以预防可能的风险和并发症，以供临床参考。

　　一、器官移植患者口腔种植治疗的特殊性
　　1. 器官移植对口腔微生物群落及疾病的影响：
　　由于代谢异常、免疫系统功能下降以及药物的副作用等多重因素的共同作用，接受器官移植患者的口腔软硬组织都可能遭受损害，表现为易患牙龈肥大、牙周炎、口腔念珠菌病和复发性阿弗他溃疡等黏膜疾病、龋病和恶性肿瘤等多种口腔疾病。在伤口愈合方面，接受免疫抑制治疗和同时服用全身性药物的移植患者可能会出现伤口愈合改变和口腔病原体的机会性定植，最有可能影响伤口愈合的药物包括血管生成抑制剂和类固醇类药物。同时，患者的口腔微生物群也会出现特定的变化：克雷伯菌属和放线菌属等与移植后感染相关的菌群在器官移植后大量增加；在牙龈肥大的患者中，微小小单胞菌和红色复合体（牙龈卟啉单胞菌、福赛坦纳菌和齿垢密螺旋体）的检出率显著升高；口腔白色念珠菌及疱疹病毒感染的患病率也增加。
　　2. 免疫抑制药物对骨代谢和种植体骨结合的影响：
　　为了保持异体移植器官的正常功能运行并降低排斥反应的风险，接受器官移植的患者必须终身服用免疫抑制剂。目前临床上常用的口服免疫抑制药物主要分为3类：①钙调磷酸酶抑制剂（CNI），包括环孢素和他克莫司；②抗细胞增殖类抑制剂，包括吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤等；③糖皮质激素，包括甲泼尼龙和泼尼松等。在常规治疗中，通常会从上述3类药物中各选1种进行联合使用，构成“三联免疫抑制疗法”。目前肾移植术后标准免疫抑制方案为“他克莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素”。
　　在器官移植术后，由于患者需要长期使用糖皮质激素及CNI药物，他们患骨质疏松症及其可能导致骨折的风险比普通人高出5～6倍。糖皮质激素可以直接抑制骨形成、促进骨吸收，通过拮抗维生素D的作用减少消化道钙吸收导致负钙平衡，同时通过抑制性激素如睾酮、雌激素和肾上腺雄激素的合成，间接抑制骨形成。环孢素作为最早使用的CNI之一，在多项动物实验中发现其对种植体骨结合有明显的负面影响，并且这种影响不会因为停药而减轻或消除。然而，也有少数动物实验报告了与之相反的发现。
　　随着免疫抑制药物治疗方案的改变以及种植技术的发展，使用免疫抑制剂的患者接受种植治疗成为可能。研究表明，新型CNI制剂他克莫司可有效替代环孢素A和糖皮质激素，且肾毒性较低，骨损伤较小。顾亮等探讨了他克莫司对种植体骨结合的影响，发现低浓度他克莫司可以促进成骨细胞的增殖和分化，而高浓度则会抑制成骨细胞的分化并促进骨吸收。体内动物实验结果表明，在低剂量他克莫司的影响下，种植体能够实现正常的骨结合，但其微观结构与正常骨组织存在一些差异。Nassar等的研究也表明，他克莫司不会导致牙周组织及牙槽骨的不良反应。值得注意的是，这些研究大多只涉及单一药物对骨结合的影响，而人类使用的免疫抑制疗法总是遵循多药联用的原则，由于所使用的药物比例不同以及多药联用对愈合过程的复杂影响，免疫抑制药对种植体骨结合的确切影响很难有明确定论。

　　二、器官移植患者接受种植治疗的成功率
　　目前国内外关于器官移植患者种植修复效果的临床证据较少，以病例报告和前瞻性对照研究为主。
　　Heckmann等报告了1例长期接受免疫抑制治疗（环孢素及强的松）的肝移植受者在下颌无牙颌区域植入2颗种植体后超过10年仍具有稳定的骨结合，这是迄今为止能检索到的随访时间最长的病例报告。几项病例对照研究报告了器官移植患者的种植成功率都很高：Montebugnoli报告11例心脏移植和2例肝移植患者29颗种植体植入后观察1年的留存率为100%，Paredes报告16例肝移植患者植入52颗种植体平均观察8年留存率为100.00%，种植体周炎发生率为4.17%，Hernández报告25例肾移植患者植入了79颗种植体平均观察9年，其留存率为100.0%，种植体周炎发生率为5.1%，Berton报告11例肾移植患者植入17颗种植体，平均观察5年的种植体留存率为93.3%。
　　国内也有学者进行了初步探索，早在1991年吴大怡等对1例肾移植患者植入了3颗CDIC种植体，随访5年种植修复效果令人满意。Gu等对13例肝移植患者植入了45颗Brånemark种植体，随访3年无种植体脱落。本课题组对2例心脏移植患者植入了6颗Thommen亲水种植体，随访3年种植体留存率100%，边缘骨水平稳定，未出现感染或种植体周炎等并发症（图1，略）。这些结果表明器官移植患者应用免疫抑制剂不影响种植修复的短期和中期临床效果。得益于微创治疗理念的发展、预防性的抗感染治疗及正确的口腔卫生维护措施，器官移植患者可以进行种植修复。
　　由于伦理道德问题，无法对免疫抑制治疗是否影响种植治疗效果进行随机对照临床试验，且目前的研究样本量相对较小、随访周期较短，因此仍缺乏强有力的循证医学证据。

　　三、器官移植患者种植治疗前的综合评估
　　1. 全身状况评估：
　　与综合医院的专科医生合作，全面评估患者的整体健康状况，包括以下内容：原发疾病种类和发病时间、移植时间、移植物功能状态、接受免疫抑制药物的种类和剂量、肝肾功能以及其他移植相关的并发症如骨质疏松症、糖尿病等。对于绝经后女性和50岁以上男性骨质疏松症的诊断，建议采用双能X线吸收检测法（DXA）检测，其测量结果用T值表示骨密度，降低2.5个标准差及更多为骨质疏松（T值≤-2.5)。种植术前的血液检查中应重点关注以下生化指标：谷丙转氨酶、总胆红素、碱性磷酸酶、空腹血糖水平以及免疫抑制剂的血药浓度。对于肾移植的患者应检查血钾、尿素、肌酐水平。这些综合评估有助于医生进行临床决策，降低移植患者接受种植治疗时的风险。
　　2. 全面了解患者用药情况：
　　器官移植患者在移植前往往存在心血管疾病、糖尿病、肾脏疾病等系统并发症，并长期服用作用于心血管系统和泌尿生殖系统的药物。种植医生应密切关注患者所用的药物，并持续与相关医疗专家协作，共同制定治疗计划。
　　服用抗凝药物的患者应特别注意凝血功能检查，必要时应咨询内科医生，以便适当调整用药策略。目前，世界卫生组织推荐使用国际标准化比值（INR）作为监测口服抗凝剂的首选指标，如果INR低于3.0，患者可以进行种植手术。
　　移植患者的免疫抑制水平应该由移植小组定期监控，在以他克莫司为主导的三联方案中，建议移植1年后他克莫司的血药浓度维持在6～8nmol/L范围内。随着患者生存期的延长，可以逐步调整免疫抑制剂的剂量，使其浓度降低至相对稳定的水平，从而减轻其副作用。
　　部分移植患者会服用抑制破骨细胞活性的双膦酸盐类药物来预防或治疗移植后继发的骨质疏松症。对于此类患者，口腔医生需详细询问双膦酸盐的药物类型、给药途径以及持续时间，以综合评估其是否适合接受种植治疗。
　　3. 口腔检查：
　　初诊时应全面评估患者的口腔健康状况，包括余留牙情况、牙周健康状况、颞下颌关节结构与功能、咬合功能状况等。对口腔黏膜状况进行检查，重点关注是否患有口腔念珠菌病、复发性阿弗他溃疡等黏膜疾病。对于缺牙区域应检查缺牙间隙的情况、角化龈宽度、牙槽嵴顶组织厚度、邻牙的健康状况与倾斜程度。利用曲面体层片或锥形束CT(CBCT）评估缺牙区牙槽骨的条件，了解术区解剖结构。尽量选择全身情况较为稳定、缺牙区骨质骨量较好的患者进行种植手术。
　　4. 心理评估：
　　患者本人要有强烈的种植修复意愿,对治疗过程中可能发生的情况和后续可能出现的各种并发症有充分的心理准备。

　　四、器官移植种植治疗中应重点关注的问题
　　1. 系统牙周治疗：
　　免疫系统在全身器官组织的炎症控制中发挥重要功能，而免疫抑制剂的使用增加了器官移植患者患牙周炎、种植体周炎等感染性疾病的风险。因此在种植手术前需要进行系统牙周治疗，以降低感染风险并提高种植成功率。
　　2. 术前个性化设计：
　　种植医生应考量患者的全身情况、预期寿命、缺牙区骨质骨量、缺牙位置、缺牙数目、经济情况、心理状况等多种因素，为患者制定个性化的种植方案。考虑患者的免疫抑制状态可能会影响骨增量效果，应避免设计复杂的骨增量手术（如自体骨植骨、上颌窦底外提升等），可考虑用短种植体替代治疗，简化手术流程。必要时可利用数字化技术辅助的不翻瓣导板或导航系统来引导种植手术，在最小化出血风险的同时，确保种植体的精准植入，提高手术效率。
　　3. 感染控制：
　　鉴于长期使用免疫抑制剂的患者感染风险更高，建议遵循“四步法预防感染的阶梯理念”，即术前1周实施牙周洁治，术前预防性口服抗生素，手术当天含漱复方氯己定以减少细菌附着，术后继续口服抗生素5～7天，氯己定含漱14天。Burtscher等2022年发表的系统综述建议器官移植患者的预防抗生素首选阿莫西林+克拉维酸，次选是克林霉素或莫西沙星。
　　4. 种植手术时机与安全操作准则：
　　研究表明，肾移植术后前6个月内骨质下降最为迅速，术后12个月开始骨质流失的速度趋于减缓，部分患者的骨质甚至会出现一定程度的恢复。因此为了避免骨密度降低影响种植体骨结合，建议种植手术与器官移植手术的时间间隔至少为12个月。
　　手术应由经验丰富的种植医生在心电监测下执行，以便实时跟踪患者的血压、心率和血氧饱和度等生命体征。
　　目前主要使用的麻醉药物是含1/100000肾上腺素的4%阿替卡因，对于伴高血压、心力衰竭或心房颤动的患者应慎用肾上腺素，可使用利多卡因代替。若患者需要术前镇静或焦虑控制，可在麻醉医生的监督下使用地西泮、咪达唑仑以及其他苯二氮卓类药物。
　　手术时应尽量缩短操作时间，严格遵守无菌操作原则，采用微创手术方法，以降低感染风险。
　　5. 延期修复，尽量选择螺钉固位修复体：
　　目前，关于器官移植术后患者使用免疫抑制剂对种植体骨结合效果的具体影响，医学界尚缺乏明确的共识。因此，应避免过早的机械性负荷，可适当延长愈合时间（4～6个月）。
　　对于种植区域骨质差的患者可在正式修复前佩戴咬合力较小的临时修复体作为过渡，渐进性负荷刺激骨生长。
　　建议采用螺钉固位的修复体设计，与粘接固位修复体相比较，螺钉固位修复体一方面有利于医生随时评估种植体和软组织的情况，便于清除牙石、菌斑及拆卸种植修复部件；另一方面避免了粘接剂残留造成种植体周黏膜炎或种植体周炎的风险。
　　6. 重视维护，降低风险：
　　修复后1、3、6、12个月及其后的每年对患者进行随访，医生应通过视诊和探诊检查修复体情况及种植体周软组织健康状况，通过影像学手段监测种植体周骨吸收，根据口腔卫生的维护情况进行针对性的口腔卫生宣教，并严密观察患者全身疾病的控制程度。

　　五、总结
　　器官移植患者本身并非种植的绝对禁忌证，但他们可能由于伴随的原发疾病、免疫抑制治疗及长期口腔卫生维护的挑战，面临更高的种植并发症及失败风险。根据目前有限的循证医学证据，种植修复可以作为解决器官移植患者缺牙问题的治疗方案。在治疗和维护过程中，口腔医生应与相关科室医生密切协作，严格控制适应证，全面评估患者全身状况，执行微创无菌操作，术前术后加强抗感染控制，延期负荷，定期维护，以保证器官移植患者获得安全且持久的种植修复效果。
（参考文献　略）

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：汤祎熳,邱立新.器官移植患者接受种植治疗时的临床思考[J].中国口腔种植学杂志,2024,29(04):297-302.

【链接】
肾移植受者种植牙手术6例
（器官移植患者牙列缺损种植义齿修复效果的研究）
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89869