药物相互作用对肾移植受者霉酚酸体内暴露量的影响

大光

　　霉酚酸酯(MMF)作为新型抗代谢免疫抑制剂在器官移植中广泛应用。口服后在胃肠道充分吸收，被血浆和组织中的酯酶迅速水解为活性成分—霉酚酸(MPA)。霉酚酸血药浓度在不同患者中个体差异大，为更好地控制免疫排斥反应、减少药品不良反应发生，临床推荐AUC 0-12h曲线下面积(AUC 0-12h)作为MMF的治疗药物监测(TDM)指标，称为霉酚酸体内暴露量。霉酚酸体内暴露量个体间差异性较大，其原因主要与患者的自身生理因素以及药物相互作用有关。
　　器官移植术后用药较为复杂，抑制胃酸分泌药物是预防应激性溃疡的常用药物，抗病毒药物特别是更昔洛韦是预防巨细胞病毒感染的主要药物；钙调磷酸酶抑制剂(CNI)是术后重要的抗排斥药物。郑州市第七人民医院回顾性分析435例次肾移植患者MPA AUC 0-12h监测结果及其临床资料，考察这三类药物对肾移植患者术后霉酚酸体内暴露量的影响，结果显示：霉酚酸AUC 0-12h在30～60μg（h/mL）范围内占58.39%；谷浓度与霉酚酸体内暴露量呈正相关的趋势；合用抑制胃酸分泌药物未见对霉酚酸体内暴露量产生明显影响；更昔洛韦可以降低霉酚酸体内暴露量；合用他克莫司组的霉酚酸体内暴露量显著高于合用环孢素组。现摘录相关内容以供学习参考。

　　一、资料
　　收集整理本院2021全年肾移植科使用MMF并开展霉酚酸血药浓度监测的患者，查阅病历并记录基本资料及联合用药情况。
　　纳入标准：首次或者二次肾移植受者，在肾移植术前或术中使用抗体诱导治疗；肾移植术后5年内，住院患者，非门诊随访患者；抗排斥方案是糖皮质激素+MMF+钙调磷酸酶抑制剂，MMF给药剂量为每天1～1.5g。MMF有两种：吗替麦考酚酯分散片0.25g/片(杭州中美华东制药)；吗替麦考酚酯胶囊0.25g/片(上海罗氏制药)。糖皮质激素是指甲泼尼龙或者强的松，钙调磷酸酶抑制剂是指他克莫司或者环孢素。
　　排除标准：按照Child-Pugh评分，肝脏储备功能B、C级患者不纳入本研究。最终纳入肾移植科230名住院患者435例次霉酚酸稳态血药浓度监测数据。

　　二、血药浓度的测定方法
　　采用全自动二维高效液相色谱法测定人血浆中霉酚酸浓度。采用有限取样法估算霉酚酸体内暴露量(AUC 0-12h)，采集服药前即刻、服药后1h、2h、4h共4个点血样，利用公式计算出AUC 0-12h。

　　三、结果
　　（一）霉酚酸AUC 0-12h分布情况及其与谷浓度的相关性
　　435例霉酚酸AUC 0-12h平均值为(45.95±19.25)μg(h/mL)，最低值为11.44μg(h/mL)，最高值为145.74μg(h/mL)。其中有92例AUC 0-12h小于30μg(h/mL)，占总样本量的21.15%；254例在推荐治疗窗30～60μg(h/mL)之内，占总样本量的58.39%；89例结果高于60μg(h/mL)，占总样本量的20.46%。
　　采用Pearson相关分析判断霉酚酸谷浓度与AUC 0-12h的相关性，结果如图1显示，r=0.804，P=0.000，该模型信号不存在偶然性，模型结果可靠。虽然霉酚酸AUC 0-12h与谷浓度呈正相关的趋势，但是拟合优度较差，只监测谷浓度无法较好的预测AUC 0-12h。

　　（二）抑制胃酸分泌药物对霉酚酸AUC 0-12h的影响
　　未合用抑酸药组霉酚酸AUC0～12h的中位数为44.10，合用PPIs(兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑三种临床常用质子泵抑制剂)组和合用替丁(雷尼替丁)组霉酚酸AUC 0-12h的中位数分别为43.92和42.41。Mann-WhitneyU检验结果显示合用PPIs组、替丁组与未合用PPIs相比差异无统计学意义，结果见表1。结果表明，是否合用PPIs类和替丁类抑酸药对霉酚酸暴露量的影响无统计学意义。

　　（三）合用更昔洛韦对霉酚酸AUC 0-12h的影响
　　从表2结果中得出，更昔洛韦组与未合用组比较霉酚酸AUC 0-12h明显下降，差异有统计学意义(U=12936.5，Z=-2.442，P=0.015)。结果表明，合用更昔洛韦会减低肾移植患者体内霉酚酸AUC 0-12h。

　　（四）合用CNI药物对霉酚酸AUC 0-12h的影响
　　由表3可见，他克莫司组霉酚酸AUC 0-12h中位数高于环孢素组，且两组间差异性具有统计学意义(U=3916.0，Z=-4.698，P=0.000)。结果表明，与合用环孢素相比，合用他克莫司的肾移植患者具有较高的霉酚酸体内暴露量。

　　（五）他克莫司和环孢素的谷/峰浓度与霉酚酸AUC 0-12h的相关性
　　结果如图2显示，他克莫司谷/峰浓度与霉酚酸AUC 0-12h的相关性分别为r=0.000，P=0.827、r=0.141，P=0.364；环孢素谷/峰浓度与霉酚酸AUC 0-12h的相关性分别为r=0.245，P=0.139、r=0.321，P=0.049。以上结果说明，霉酚酸AUC 0-12h与他克莫司和环孢素的谷/峰浓度无明显相关性。


　　四、讨论
　　国内关于MPA药物浓度监测的给药剂量方案、检测物质、采样点等趋于一致，但关于不同层次的患者人群、给药剂型、联合用药及监测方法比较等研究较少，目前尚无规范统一的个体化给药标准。本研究纳入多个联合用药比较，可以为霉酚酸个体化用药提供参考。
　　本研究435例监测结果中254例在推荐治疗窗30～60μg(h/mL)之内，占总样本量的58.39%，41.61%的未在治疗窗之内，说明监测霉酚酸血药浓度的必要性。在本研究中，结果显示虽然霉酚酸AUC 0-12h与谷浓度呈正相关的趋势，但是拟合优度较差，只监测谷浓度无法较好的预测AUC 0-12h，临床监测霉酚酸暴露量仍需通过全点或者有限点采样法计算AUC 0-12h。
　　器官移植术后抑酸药物(PPIs和替丁类药物)和免疫抑制剂的合并使用较为广泛，但值得注意的是，在本研究中，合用PPIs未见对霉酚酸AUC 0-12h产生明显的影响，进一步分析替丁类药物与MMF联合使用时，同样未见其对霉酚酸AUC 0-12h的影响。以往有研究表明，PPIs可以降低心脏移植、肾移植受者霉酚酸体内暴露量，本研究结果与以往结果不同，但与Kiberd、贾自力结果一致。原因有可能有以下几点：①评价的人群不同，如以往实验对象都是心脏移植、自身免疫疾病及健康受试者；②本研究入组患者为住院期间的移植患者，非病情稳定的门诊患者，住院患者病情较为复杂，这或许是导致抑酸药对MMF吸收的影响不明显的因素之一。此外国外两项研究也表明，PPIs对肾移植早期患者MPA的暴露影响不显著。
　　巨细胞病毒感染是实体器官移植受者致病的主要原因，也是可预防的致死病因，常用的预防药物是更昔洛韦和缬更昔洛韦，我院主要用更昔洛韦用于移植术后预防巨细胞病毒感染，本研究结果表明合用更昔洛韦可以降低霉酚酸AUC 0-12h，建议临床在开始使用更昔洛韦或者停用后监测霉酚酸浓度，及时调整霉酚酸用量。以往文献未见相关报道。但是目前关于更昔洛韦影响霉酚酸浓度的原因尚不清楚，有待进一步研究。
　　本研究发现，合用环孢素时的霉酚酸AUC 0-12h相比于合用他克莫司时明显降低，这可能与环孢素能够干扰霉酚酸葡糖苷酸的胆汁排泄，增加了霉酚酸代谢产物酚酸葡糖苷酸的产生，进而减少霉酚酸在患者体内的暴露有关，而他克莫司无此作用。此外，本研究进一步对他克莫司和环孢素的谷/峰浓度与霉酚酸AUC0～12h的相关性进行分析，但霉酚酸AUC 0-12h与他克莫司和环孢素的谷/峰浓度并无明显相关性。因此，MMF在与不同CNI类药物合用时，需调整剂量，但是霉酚酸体内暴露量与CNI类药物谷/峰浓度无关。
　　总之，药物相互作用可影响霉酚酸代谢，从而影响霉酚酸在患者体内的暴露量，在使用MMF进行治疗时，应考虑药物相互作用的影响，监测霉酚酸血药浓度，根据患者情况进行个体化给药。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：张寒娟,丁建强,韩文超,陈永妍,丁蕊,王高彪,李雪.药物相互作用对肾移植受者霉酚酸体内暴露量的影响[J].医药论坛杂志,2023,44 (21): 90-94.

【链接】

中国肝、肾移植受者霉酚酸类药物应用专家共识（2023版）（建议要点）
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霉酚酸类药物在器官移植受者中的药代动力学研究进展
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