雷公藤制剂在肾移植领域的应用

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雷公藤制剂在肾移植领域的应用
作者：杨成龙、刘思、钟子齐、王钢
作者单位：吉林大学白求恩第一医院泌尿外二科
来源：《实用器官移植电子杂志》2023年7月第11卷第4期

　　随着人类平均寿命的延长，老年性疾病的发生率增加，特别是心血管疾病、糖尿病和慢性炎症这类的慢性疾病发病率明显上升，糖尿病、高血压的主要靶器官是肾脏，肾脏功能受损，导致慢性肾病。据不完全统计，在我国慢性肾病发病率约11%，患者数量庞大，许多慢性肾病最终导致肾功能衰竭。2016年全球终末期肾脏患者约700多万人。我国自1972年器官移植事业开始起步，发展到今，中国肾移植数量位居世界第2位。肾移植成为治疗终末期肾脏病最有效的方法，一方面可以使患者生命得以延续，另一方面也极大地提升了患者的生存质量。
　　随着医疗技术进步，免疫抑制方案从环孢素、硫唑嘌呤向他克莫司、霉酚酸酯不断迭代更新，受者的近、中期生存率有了大幅度的提升，现有的免疫抑制方案虽然已取得了令人鼓舞的近期疗效，但移植肾的长期存活仍是移植医护人员需要面对的难题之一。慢性移植肾失功，一方面与免疫抑制剂应用相关，肾移植受者需要常规服用三联免疫抑制剂，但是长时间服用免疫抑制剂会引发不良发应。另一方面，与即使常规服用免疫抑制剂，仍有相当一部分肾移植术后受者出现慢性排斥反应以及慢性移植肾病有关。针对上述问题，目前新免疫抑制方案，如西罗莫司、利妥昔单抗、硼替佐米、巴利昔单抗、贝拉西普、阿伦单抗、艾库珠单抗，以及间充质干细胞、调节性树突状细胞等细胞治疗正在研发之中。在我国，一些具有免疫抑制作用的中药，如青蒿素、雷公藤等也已开展研究并在临床应用，特别是雷公藤制剂，大量的基础与临床研究显示其不仅能够减少排斥反应发生，而且能够对慢性移植肾病，特别是蛋白尿发挥很好的治疗作用。本文就雷公藤制剂在肾移植领域的研究做一综述。

1　雷公藤制剂简介
　　雷公藤制剂是指雷公藤及其同属植物昆明山海棠、或以其为原料经过提取制成的现代中药成药，雷公藤（Tripterygium wilfordii Hoo k. f.）与昆明山海棠〔T.hypoglaucum（Lvl.） Hutch.〕同属于卫矛科雷公藤属植物，所含的主要化学成分相似，具有着相似的临床功效。迄今已从雷公藤属植物中共分离鉴定了140种以上各种类型的天然化合物，主要包括以雷公藤甲素（Triptolide，亦名雷公藤内酯醇）为代表的二萜类，雷公藤红素（celastrol）、雷公藤内酯甲（wilforlide A）为代表的三萜类、各种生物碱以及表儿茶素等其他化合物。目前临床上使用的雷公藤相关制剂有雷公藤片、雷公藤多苷片（早前称为雷公藤多甙片）、昆明山海棠片、火把花根片、昆仙胶囊等。需要注意的是，不同的雷公藤制剂因为制剂工艺的不同，药物的主要有效成分具有一定的差异，在临床上疗效与安全性是有很大区别的。
　　传统医学认为雷公藤具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒等功效，现代药理研究表明雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、免疫抑制、抗生育、抗病毒、神经组织保护等作用。在慢性肾脏病临床有着广泛的使用，能够降低尿蛋白、降低血肌酐，延缓肾功能进展。在肾移植领域研究较多的单体成分是雷公藤甲素，药物是雷公藤多苷片、火把花根片、昆仙胶囊等。

2　雷公藤在移植领域的药理作用
　　中山三院移植中心Zhao等在对皮肤移植及肾移植鼠的研究中发现，雷公藤甲素抑制供体特异性抗体（DSA）的产生，对血清DSA-IgG的抑制明显，但对DSA-IgM无作用，能显著降低抗体介导的排斥反应（AMR），进而降低DSA介导移植肾损伤、延长生存期。同时观察到受体脾中B细胞数量（B220+CD19+）、血浆B细胞（B220+CD19+CD138+）和记忆B细胞（B220+CD19+CD27+）明显减少，增加血浆B细胞百分比，降低移植肾中B细胞浸润，减少移植组织中巨噬细胞数量和M1IFN-r、M2IL-4表达，体外研究发现雷公藤甲素可以抑制B细胞分化和抗体分泌，呈剂量依赖方式增加B细胞凋亡，显著降低CD138+CD27+细胞分化，显著降低IgA、IgG、IgM水平。
　　南京鼓楼医院郭宏骞等发现雷公藤内脂醇能够抑制大鼠骨髓来源的树突状细胞成熟，并促进CD25+foxp3+调节性T细胞的表达，这表明雷公藤内酯醇可能有助于预防肾移植排斥反应。也有研究显示雷公藤内酯醇可体内抑制TLR4的激活，抑制CD4+记忆T细胞介导的急性排斥反应，从而减少移植器官的损伤并延长存活时间。
　　陈学勋等发现雷公藤甲素上调PD-L1表达，增加调节性T细胞，调节T淋巴细胞亚群，抑制肾脏排斥反应，延长移植肾存活时间。雷公藤内酯醇与环孢素有一定的协同作用，两者联合治疗通过抑制树突状细胞的成熟和调节T细胞的扩增，可显著延长同种异体移植物的存活时间，雷公藤与火把花根片还可以提高他克莫司血药浓度。这些都意味着联合使用雷公藤制剂可以减少钙调神经磷酸酶抑制剂的应用剂量，进而减少相关的药物毒性。
　　在对成药的研究当中，早在20世纪90年代就发现雷公藤多苷可减少肾移植大鼠外周血NK细胞数量，抑制单核细胞、NK细胞、T淋巴细胞和IL-2R阳性细胞在移植肾组织内的浸润，减少尿IL-6的产生，肾小球基底膜增厚、肾小管空泡变性、坏死及间质水肿明显减轻，可抑制移植肾组织排斥反应。
　　雷公藤总苷可抑制异型鼠脾细胞诱导的迟发型超敏反应，抑制混合淋巴细胞反应及抑制杀伤性T淋巴细胞杀伤靶细胞活性，进一步研究表明，雷公藤明显抑制T细胞对丝裂原ConA的增殖反应，说明雷公藤抑制细胞介导的免疫应答。
　　应用小鼠异基因骨髓移植模型研究发现，雷公藤具有明显的抗移植物抗宿主病作用。
　　雷公藤多苷能够下调移植肾组织转化生长因子β1的表达，可改善CD4+CD25+调节性T细胞/Th17平衡、调节炎症因子水平，减轻大鼠移植肾组织病理学损害，抑制慢性排斥反应，保护移植后肾功能。
　　庞伟等应用标准的慢性排斥反应动物模型，观察到火把花根片可减少慢性排斥反应大鼠的尿蛋白、血清肌酐以及移植肾单个核细胞浸润和慢性纤维化病理评分，与对照组相比差异有显著意义。

3　雷公藤在抗排斥反应中的应用
　　雷公藤在肾移植临床应用也是开始于20世纪90年初，钱叶勇等应用雷公藤多苷（TII）治疗13例同种异体肾移植患者的排斥反应，两组基础治疗均为环孢素+激素，治疗组联合TII，对照组联合硫唑嘌呤，治疗组血肌酐下降至176.8μmol/L，时间为(13.4±4.3)d，而对照组为(23.8±7.6)d，组间有显著性差异，对照组出现排斥的绝对数高于治疗组，同时发现治疗组移植肾功能恢复较快。
　　敖建华等应用雷公藤多苷替代硫唑嘌呤应用于肾移植后患者，在激素联合环孢素的基础上，实验组应用雷公藤多苷、对照组应用硫唑嘌呤，各85例比较，实验组肾功能恢复正常更快，移植肾1年及2年存活率更高，感染发生率低，明显优于对照组。
　　张治国等应用雷公藤醋酸乙酯提取物与环孢素及激素联合用药，抗排斥效果较相应的硫唑嘌呤三联用药方案为佳，不良反应小。
　　刘齐贵等对比环孢素+硫唑嘌呤+激素三联方案15例，应用雷公藤多苷替代环孢素5例，替代激素5例，替代硫唑嘌呤3例，发现雷公藤多苷可减少激素用量5～10mg/d，减少环孢素用量1～2mg/kg/d，作为替代用药，它可替代环孢素、硫唑嘌呤、激素。
　　南京军区总医院223例同期肾移植对照性临床研究，结果显示在强的松+环孢素+硫唑嘌呤免疫抑制治疗基础上，联合雷公藤多苷能显著降低急性排斥反应的发生，且双倍剂量雷公藤多苷组术后3个月内无急性排斥反应的发生，术后1年移植肾病理发现，治疗组与对照组相比，急性排斥反应的病理严重程度更轻，提示联合雷公藤多苷治疗对移植肾远期存活也有良好作用，雷公藤与环孢素有协同作用，治疗组环孢素用量低于对照组。
　　陈劲松等在肾移植术后采用雷公藤多苷+泼尼松+环孢素+硫唑嘌呤免疫抑制剂治疗，对照霉酚酸酯+泼尼松+环孢素方案，两组移植肾5年存活率相似，外周血白细胞低于正常的发生率以及严重感染的发生率治疗组更低。
　　王远涛等对比环孢素+激素+霉酚酸酯方案，在肾移植术后围术期及术后6个月联合应用雷公藤多苷片，发现雷公藤多苷片可以加快患者肌酐恢复至正常的速度，降低肾移植术后早期急性排斥反应发生率。
　　从这些研究中可以看到，雷公藤制剂多来替代传统三联方案中的硫唑嘌呤，或与三联方案联合使用，是否可以成为替代他克莫司或环孢素、霉酚酸酯等免疫抑制剂还有待进一步研究。

4　雷公藤在移植肾病中的应用
　　慢性移植肾病（CAN）是导致远期移植肾失功的最常见原因，其主要病理变化包括肾间质纤维化、肾小球硬化以及肾小管萎缩等。CAN的病因及机制复杂，临床表现以无尿或少尿、隐匿性肾炎、肾炎综合征、肾病综合征、肾功能不全等症状群多见，尤其是不同程度的蛋白尿为最突出问题之一。肾移植术后1年蛋白尿的发生率为11%～45%，并且随着时间延长逐渐增高。与无蛋白尿相比，蛋白尿阳性患者肾/人存活率更低，因为会增加并发症的发生，其长期存活率也随之降低。蛋白尿的量可做为移植肾功能的预测标志之一。肾移植受者出现蛋白尿的病因多样，概括起来主要包括免疫性和非免疫性。免疫性因素主要是指由于各种排斥反应、复发或新发的肾小球肾炎等；非免疫性因素主要是指缺血/再灌注损伤、高血压、抗排斥药物的肾毒性以及肾单位不足现象。
　　在一项105例肾移植术后蛋白尿患者回顾分析中发现，排斥反应和复发或新发性肾病是最常见原因。针对移植蛋白尿的治疗，目前现代医学主要还是依靠血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻制剂（ARB）以及调整免疫抑制药的使用方案，一方面ACEI/ARB受到患者肾功能的限制，另一方面免疫抑制剂的不良反应等，使得治疗效果并不理想。
　　近些年中医药的治疗在移植蛋白尿中的应用越来越受到重视，特别是雷公藤制剂。
　　高文波等在接受肾移植术后出现蛋白尿的患者，经对症处理、调整免疫抑制剂、加用百令胶囊等措施后，效果不佳的158例患者，给予雷公藤多苷，治疗8周时，95例得到缓解，32例有改善，治疗12周时，135例得到缓解，14例有改善。再次出现蛋白尿的患者经重复治疗后尿蛋白消失。
　　黄云等对肾移植术后蛋白尿经常规治疗不理想者，分别给予常规剂量雷公藤多苷（1mg/kg/d，分3次服用)，半量雷公藤多苷(0.5mg/kg/d，分3次服用)，24h尿蛋白定量均低于对照组（P＜0.05）。半量组、常规组的环孢素用量均低于对照组（P＜0.05），不良反应半量组更低。
　　沈蓓莉等将移植后蛋白尿患者分为3组，治疗组为2倍剂量ARB联合雷公藤多苷组，雷公藤多苷组不联合ARB，对照组为原有免疫抑制方案，治疗12个月后，治疗组与雷公藤多苷组的24h蛋白定量、环孢素血药浓度、环孢素用量均显著低于原有免疫抑制方案治疗，治疗组尿素氮、肌酐浓度也显著低于原有免疫抑制方案治疗组。陈统清等发现雷公藤多苷无论联合氯沙坦还是氨氯地平都可以减少肾移植后蛋白尿，减少环孢素用量，保护移植肾肾功能。这两项研究说明雷公藤降低肾移植后蛋白尿的作用并不依赖于ACEI/ARB。
　　张健强等将使用环孢素联合霉酚酸酯与泼尼松方案，出现CAN患者，部分将环孢素切换为他克莫司+雷公藤多苷片治疗，转换后对比原方案3、6个月血肌酐及24h尿蛋白水平均有显著性降低，且安全性更好。
　　另外，对于肾移植术后因服用西罗莫司出现的蛋白尿，季曙明等分别给予雷公藤多苷和缬沙坦随访12个月，2组患者的尿蛋白水平均显著下降，雷公藤组总有效率为96.3％，缬沙坦组为92.0％，雷公藤组尿蛋白下降幅度更明显，同时总胆固醇和甘油三酯的水平也明显低于缬沙坦组，雷公藤组血清白蛋白水平明显高于缬沙坦组。
　　田园等对对照组采用每月1次环磷酰胺1000mg静脉滴注，治疗组采用雷公藤多苷片40～60mg/d治疗，治疗6个月。治疗组尿β2-MG、α1-MG、24h尿蛋白定量显著低于对照组（P＜0.05）。
　　火把花根片由昆明山海棠去皮木质部根芯提纯加工制成，主要有效成分为雷公藤甲素、雷公藤红素及表儿茶素等，韩述玲等把90例肾移植术后出现蛋白尿的患者分成3组，分别给予火把花根片、雷公藤多苷片和环磷酰胺治疗，发现火把花根片疗效与其他两组无差异，但不良反应却最小。
　　刘斌等将CAN患者56例分为火把花根片治疗组34例，对照组22例给予安慰剂，基础免疫抑制方案为激素联合环孢素与霉酚酸酯不变，治疗组蛋白尿治疗前为(1.30±0.42)g/24h，4、12周后分别为(0.85±0.09)g/24h与(0.12±0.06)g/24h，对照组蛋白尿治疗前为(1.45±0.51)g/24h，4、12周后分别为（1.39±0.50）g/24h与（0.52±0.77）g/24h，组间有显著差异。
　　刘龙山等观察肾移植术后出现CAN后，在调整钙调磷酸酶抑制联合霉酚酸酯与激素免疫抑制治疗方案的前提下，治疗组加用火把花根片，对照组不用，中位数随访19、20个月，治疗组与对照组前后组内比较，治疗后组间比较均有统计学意义，显示加用火把花根片可改善CAN患者的移植肾肾功能，明显降低尿蛋白。
　　李夏玉等选择尿蛋白≥1.0g/24h及血肌酐（SCr）≥150μmol/L的CAN患者33例，治疗组15例接受火把花根片联合免疫抑制改良方案，对照组18例接受免疫抑制改良方案，疗程6个月，观察至12个月，治疗组有效率为60％，显著高于对照组的22％，治疗3、6个月时24h尿蛋白也显著低于对照组，12个月随访结束时，治疗组Scr及肌酐清除率（CCr）水平保持稳定，对照组SCr水平显著升高及CCr水平显著降低。
　　雷公藤制剂作为一种植物药，有着广泛的药理作用，尤其是其免疫抑制作用已越来越引起移植界的关注，在肾移植不但可以减少排斥反应的发生，也可以有效的治疗CAN。由于每个研究观察时间短，病例数较少，对其长期疗效还难以评价，需要大样本、长疗程的临床研究探索。另外雷公藤制剂成分复杂，不同的雷公藤制剂疗效与安全性有较大差别，临床上要区别对待，生殖系统等不良反应也需要注意。目前雷公藤仍有新的单体成分或半合成单体成分出现，研究有效成分的化学结构，提纯分离改构，探索新剂型，保留疗效的前提下减少不良反应，是雷公藤制剂的基础研究方向。在肾移植临床上探索出合适的用药方案，以期在肾移植术后排斥反应与CAN的治疗中发挥更好的作用。
参考文献　略

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：杨成龙,刘思,钟子齐,王钢.雷公藤制剂在肾移植领域的应用[J].实用器官移植电子杂志,2023,11(04):374-378.
https://syqgyz.magtechjournal.com/CN/10.3969/j.issn.2095-5332.2023.04.020

【链接】

雷公藤多苷片在肾移植术后早期抗排斥中的作用
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=72302

雷公藤多甙在肾移植领域的应用
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=35176

雷公藤制剂在肾移植中的应用学习报告
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=31787

同种异体肾移植术后长期应用雷公藤多苷的临床观察
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89848

昆仙胶囊治疗肾移植后蛋白尿的有效性和安全性研究
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87611

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传统中药材雷公藤具有祛风除湿、通络止痛及活血消肿的功效，现代药理研究证实其具有抗炎、免疫抑制及抗肿瘤等活性。现今诸多学者将雷公藤制剂及其提取物用于肾移植术后的管理方案中，虽初见成效，但在实际使用中仍存在亟待解决的问题。

雷公藤制剂及其提取物在肾移植领域应用的研究进展
作者：朱俊雷 1,2；王锁刚 2
作者单位：1.河南中医药大学；2.河南中医药大学第一附属医院
来源：《中华中医药学刊》2024第3期

　　肾移植是目前治疗终末期肾病主要的有效方法之一，肾移植术后管理的不断完善提高了移植患者/肾的存活率。然而，肾移植术后炎症反应、氧化应激及免疫失调等机制引发各种并发症，限制了移植患者/肾的远期存活。雷公藤有祛风除湿、通络止痛及活血消肿的功效，现代药理学发现其发挥药效的主要成分萜类具有抗炎、免疫调节等活性，常用于治疗类风湿性关节炎、紫癜性肾炎及糖尿病肾病等。根据雷公藤制剂治疗肾脏疾病发挥的疗效和优势，专家学者将其应用于防治肾移植后急慢性排斥反应、蛋白尿及肾缺血再灌注损伤（IRI）等领域并产生了稳固的疗效。与目前用于肾移植后西药免疫抑制剂相比，雷公藤制剂及其提取物体现出价格优廉、疗效确切等优势，且同西药联用起到了增效减毒的作用。然而，市面上在售的各雷公藤制剂成分混杂，发挥疗效与不良反应参差不齐，致使良药未尽其用，一定程度上制约了雷公藤的研发和推广使用。因此，本文总结雷公藤制剂发挥作用的机制，并结合其在肾移植领域的用药方法及联合用药方案，探讨并明确雷公藤制剂及其提取物在肾移植各领域应用的疗效、优势及其不良反应，结合雷公藤增效减毒的新炮制工艺及中医擅长的经方加减减毒方法，最大限度地规避不良反应，旨在为今后提升移植患者/肾的长期存活率。

1　雷公藤概述
1.1 雷公藤的出处及功效
　　雷公藤别名黄藤、断肠草、霹雳木，首记于《神农本草经》，其味苦、辛、性微寒，有毒，归肝肾二经，属卫矛科雷公藤属木质藤本植物的根，主产于安徽、浙江等地。雷公藤素有“一味单方，气死名医”“一味雷公藤，功盖百药”之说。《本草纲目拾遗》中记载，其可治膨胀、水肿、痞积、黄白疸、疟疾久不愈、鱼口便毒等。
　　现代药理学研究表明，雷公藤具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒等功效，临床广泛用于类风湿关节炎、红斑狼疮、银屑病及肾脏疾病等的治疗。雷公藤制剂以雷公藤提取物为原料，加以适量的辅料制成，其与雷公藤药材功效类似，皆具有抗炎和调节免疫等作用。近来研究发现雷公藤制剂在治疗糖尿病肾病、急慢性肾小球肾炎及肾移植等领域疗效显著。
1.2 雷公藤的活性成分及药用价值
　　雷公藤中含倍半萜类、二萜类、三萜类和生物碱类等多种成分，其中萜类是雷公藤药材的主要活性成分，约占90%。萜类化合物是雷公藤属植物的重要化学标志物，既是有毒成分亦是疗效成分。典型二萜类有雷公藤甲素、雷公藤乙素及雷公藤内酯酮等，三萜类有雷公藤红素、雷公藤内酯甲及雷公藤内酯乙等，其中雷公藤甲素和雷公藤红素广受关注，被认为是雷公藤主要的药效成分，发挥免疫抑制、抗炎、抗肿瘤等生物活性。

2　雷公藤制剂及其提取物
　　雷公藤制剂以雷公藤提取物为基础加以辅料制成。雷公藤制剂的功效与雷公藤药效相似，均具有抗炎和免疫抑制作用，临床常用于治疗类风湿关节炎、肾病综合征等疾病。目前，市面上常用的雷公藤制剂有雷公藤多苷片、雷公藤片、雷公藤内酯软膏、雷公藤总萜片及新型雷公藤复合制剂昆仙胶囊等。
2.1 在肾移植领域中的基础与临床研究
　　肾移植是目前治疗终末期肾病最佳的治疗方式，移植术后患者生活质量明显改善且相比于长期透析还具有经济上的优势。然而，肾移植术后发生急慢性排斥反应、蛋白尿、IRI及慢性移植肾肾病等仍限制着患者和移植肾的长期存活率。肾移植术后各种免疫抑制剂、血浆置换及单克隆抗体等治疗方法一定程度降低了术后急慢性排斥反应、感染、术后蛋白尿及移植肾肾病等并发症的发生率，但患者的长期生存率及预后仍有提升的空间。近期研究表明，肾移植术后服用雷公藤制剂可显著降低急慢性排斥反应及慢性移植肾肾病发生率，保护移植肾功能改善患者预后。
2.1.1 肾移植术后急慢性排斥反应的防治
　　急慢性排斥反应常致肾移植失败，影响患者长期存活。肾移植后急慢性排斥反应的有效防治策略对改善移植患者远期预后至关重要。杨俊伟等通过构建大鼠肾移植模型，以雷公藤多苷片（10mg/kg， 20mg/kg）于肾移植模型构建成功后第11天始连续用药至术后12周，通过观察各组肾脏病理损伤程度及banff标准评估，证实了雷公藤多苷片具有抑制慢性排斥反应，减轻肾脏损伤发挥肾功能保护作用。
　　雷公藤甲素又名雷公藤内酯醇，是具有强效免疫抑制和抗增殖特性的二萜类化合物，为雷公藤片及雷公藤多苷片的主要有效成分。陈学勋等构建大鼠肾移植模型，分为急性排斥组和雷公藤甲素组（0.25mg/kg），雷公藤甲素组术后给药至大鼠濒临死亡止，急性排斥组予等量生理盐水；相比于雷公藤甲素组，急性排斥组大鼠生存时间短，肾组织急性排斥病理表现显著，实验表明雷公藤甲素可抑制急性排斥反应，延长移植肾存活时间。
　　王远涛等探讨雷公藤多苷片防治肾移植后早期排斥反应改善肾功能的功效，纳入符合标准的80例患者，随机分为雷公藤多苷片（10～20mg/tid）联合常规三联免疫抑制剂组和常规三联免疫抑制剂组（环孢素7～8mg/kg/d，吗替麦考酚酯1.5～2g/d， 甲强龙500mg/d静滴3d后改为强的松片120mg/d， 每天减量20mg， 至20mg维持），结果表明雷公藤多苷片与常规三联免疫抑制剂方案具有协同效应，雷公藤多苷片治疗组肾移植患者早期急性排斥反应发生率降低，患者移植肾功能恢复加快（2015年）。
2.1.2 肾移植术后蛋白尿的防治
　　肾移植后持续性蛋白尿常致移植肾损伤甚至失功，严重影响患者预后及远期存活率。目前，西医主要从调整免疫抑制剂策略、添加血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、低蛋白饮食及控制血压等途径防治肾移植术后蛋白尿。研究表明，肾移植后免疫抑制剂（西罗莫司、依维莫司）的使用反而有促进蛋白尿发生及进展的风险，仅依赖激素、细胞毒性药物和免疫抑制剂尚不能有效防治肾移植术后蛋白尿。
　　新型雷公藤复合制剂昆仙胶囊，在保留雷公藤甲素这一主要成分上加入枸杞子、淫羊藿、菟丝子等配伍成分，可强化抗炎及免疫抑制效果，且降低了雷公藤甲素对（大鼠）肝肾及性腺的不良反应。萨如拉等纳入肾移植术后出现持续性蛋白尿经ACEI/ARB和或传统中成药（雷公藤多苷片、昆明山海棠等）治疗6个月后24h蛋白尿（24h Upro）定量≥1g的患者59例，将传统中成药更换为新型雷公藤复合制剂昆仙胶囊，余治疗同前，疗程6个月，蛋白尿下降总有效率68.4%，无明显不良反应，结果表明昆仙胶囊治疗肾移植术后经传统治疗无效的中重度蛋白尿是一种安全有效的方案（2021年）。然而，此研究样本量有限，且属于单中心实验存在一定偏差和局限性，今后需开展基于多中心组样本的随机对照研究以确证昆仙胶囊治疗肾移植后蛋白尿的疗效。
　　陈统清等纳入40例肾移植后蛋白尿伴轻中度高血压病患者，采取雷公藤多苷配伍氯沙坦或氨氯地平方案，疗程6个月，结果显示患者血压下降至平稳水平，24h Upro显著下降（2012年）。上述研究表明雷公藤多苷联合氯沙坦或氨氯地平方案平稳降压的同时降低肾移植术后蛋白尿，然而实验未设置对照组尚不具对比性，不能明确说明此方案是治疗肾移植后蛋白尿伴轻中度高血压病患者的最佳方案。
　　凡磊等将符合标准的肾移植后蛋白尿患者随机分为观察组和对照组，两组均常规三联免疫抑制剂方案：环孢素A+霉酚酸酯+泼尼松，观察组在对照组低剂量雷公藤多苷0.5mg/k/d基础上联合地黄叶总苷，疗程8周并随访12周，记录并分析两组治疗前后24h Upro、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、谷丙转氨酶（ ALT）及谷草转氨酶（AST）等指标变化；结果显示两组24h Upro均比治疗前显著下降且观察组下降程度高，于对照组，Scr、BUN、ALT及AST无明显变化，表明低剂量雷公藤多苷联合地黄叶总苷治疗肾移植后蛋白尿效果优于雷公藤多苷片，对肝肾功能影响不大安全性较高。此研究表明雷公藤多苷片联合地黄叶总苷具有协同降低肾移植后蛋白尿效果（2019年）。
　　YUAN X等纳入肾移植后蛋白尿大于1g/24h的患者30例，予昆明山海棠片每日6片分3次服用（相当于每日雷公藤内酯30μg/d），疗程6个月，并监测药物致生殖系统毒性，结果表明昆明山海棠片可有效降低肾移植受者术后蛋白尿，致生殖系统毒性较小。然而，此研究观察时间较短，昆明山海棠片是否有助于提升移植肾存活率尚待研究（2014年）。
　　总之雷公藤制剂于肾移植后蛋白尿的治疗表现出独特的优势，并与肾移植后常规免疫抑制方案具有协同效应。
2.1.3 肾缺血再灌注损伤（IRI）的防治
　　缺血组织或器官血运重建后缺血损伤加重的现象称为IRI。IRI是肾移植过程中尚待攻克的难关，介导IRI的机制主要有炎症反应、钙超载、线粒体损伤、氧化应激、自噬及细胞凋亡。肾小管上皮细胞是IRI主要波及的细胞，大量肾小管上皮细胞功能丧失后，导致移植肾损伤、移植肾功能恢复延迟及急慢性排斥反应。
　　雷公藤红素及雷公藤内酯醇提自雷公藤的根皮，为雷公藤片、雷公藤多苷片等制剂的有效成分之一，具有抗氧化及抗炎等多种活性。YOUNIS N S等构建肾IRI大鼠模型，雷公藤红素预处理1周，通过检测肾功能相关指标发现雷公藤红素可减轻肾缺血再灌注介导的肾损伤。包自阳等研究发现雷公藤内酯醇可通过抑制肾小管上皮细胞凋亡，减轻（大鼠）缺血再灌注介导的损伤，发挥肾功能保护作用。目前关于雷公藤制剂防治肾IRI尚处于实验研究阶段，如何安全有效地转向临床是研究人员接下来需关注和探讨的重点。
2.2 发挥作用的机制
　　肾移植后长期使用雷公藤有助于降低排斥反应发生率和提高5年生存率，维持肾脏功能长期稳定，且不良反应轻微。肾移植后排斥反应主要由同种异体活性T细胞和抗原呈递细胞（如B淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞）的活化介导。肾移植后慢性排斥的肾间质存在较多活化的T淋巴细胞，且病变肾动脉的内膜下及肾小管上皮细胞之间均可见T淋巴细胞。研究提示急性排斥反应的发生与CD+4CD+25调节性T细胞比率的下降相关。因此，T淋巴细胞介导的细胞免疫可能参与肾移植后急慢性排斥反应的发生进展。雷公藤多苷片可通过激活PD-1/PD-L1信号通路提高CD+4CD+25调节性T细胞/Th17比值，抑制IL-17及IL-23炎症因子升高IL-2水平，有助于防治移植后急慢性排斥反应发生，保护移植肾功能。
　　此外，雷公藤可有效抑制B淋巴细胞的增殖，其提取物雷公藤内酯醇可抑制B细胞分化浆细胞及抗体产生，降低B细胞含量及炎症细胞浸润程度。因此，雷公藤有助于降低抗体水平并减轻供体特异性抗体（DSA）介导的肾损伤。
　　排斥反应发生时，巨噬细胞是浸润移植器官的主要免疫细胞之一，且M1型巨噬细胞浸润在排斥反应机制中起主导作用。清除或抑制M1型巨噬细胞极化有助于防治移植肾病变，改善肾功能。研究表明，雷公藤甲素可通过降低干扰素-γ和IL-4 mRNA的表达，下调M1型巨噬细胞比例，降低受体中DSA的水平，影响M1型巨噬细胞的浸润，防止抗体介导的排斥反应减轻DSA介导的内皮细胞损伤。
　　研究表明，雷公藤内酯通过干扰NF-kB信号级联抑制树突状细胞的成熟和运输功能发挥免疫抑制功效，亦是其延长移植肾存活的机制之一。
　　肾组织转化生长因子-β1（TGF-β1）是肾小管、肾小球上皮细胞分泌的关键性纤维生成细胞因子，其表达水平与肾移植后肾组织的纤维化关系密切。雷公藤内酯有助于降低肾脏中TGF-β1表达减轻肾间质纤维化，发挥肾功能保护作用。
　　蛋白尿可分为肾小球性和肾小管性。肾小球性蛋白尿多由免疫性、毒性或微生物损伤改变肌动蛋白细胞骨架，导致足突消失、裂隙膜破裂及选择性渗透性丧失，致使肾小球屏障破坏导致。肾小管蛋白尿由多种原因造成肾小管损伤，如IRI、急性排斥反应及使用肾毒性药物致使近端肾小管细胞的重吸收能力下降引起。雷公藤多苷有助于消除肾小球基底膜上免疫复合物，增强毛细血管壁阴电荷，保护和修复肾小球基底膜蛋白，维持其电荷屏障的完整性，修复肾小球足细胞和稳定激动肌动蛋白细胞骨架，改善肾小球滤过膜通透性防治肾移植后蛋白尿的发生发展。
　　也有研究表明，雷公藤内酯通过增强核因子红系2相关因子2（2Nrf2）及其下游靶标血红素加氧酶1（HO-1）的活性发挥减轻IRI的作用。
　　此外，雷公藤内酯醇亦可通过干预JNK信号轴，抑制肾小管上皮细胞凋亡，减轻肾IRI改善肾功能。
　　综上，肾移植术后并发症病理机制常存在共通途径，且并发症之间可彼此促进，增加治疗难度。然而，雷公藤制剂及其提取物可发挥多种活性防治肾移植术后并发症，在减轻IRI的同时有利于降低蛋白尿和排斥反应发生风险。
2.3 雷公藤制剂及其提取物引起的不良反应及解决方案
　　观雷公藤不良作用，《本草纲目拾遗》记载：“出江西者力大，土人采之毒鱼，烦蚌螺之类亦死，其行爆裂”，知雷公藤全株有毒，可引发多种不良反应。目前，各制药厂所制雷公藤制剂参差不齐成分较为复杂，多数成分活性和毒性共存，致使临床疗效和不良反应相差较大，服用后易引起肝、肾、血液及生殖系统等损伤，不良反应发生率较高。
2.3.1 不良反应
　　雷公藤作为我国传统中药，参与多种经方的构成，具有抗炎、抗氧化及调节免疫等多种活性。临床上雷公藤用于自身免疫性疾病、肾脏疾病及肾移植等领域的治疗，其产生的不良反应也在众研究及临床使用中逐渐显露。研究表明，雷公藤用于疾病治疗过程中，超过1/4服用的患者出现程度不等的不良反应。鉴于回顾性分析纳入标准的差异及时间跨度较大等局限性，不良反应发生率与实际相比可能存在一定偏差，但是，雷公藤致机体多系统损伤已被多个研究证实。此外，据研究分析雷公藤用于移植领域的治疗多是参考其治疗其他疾病的经验，而尚未形成个体标准化的治疗方案，进而造成用药后不良反应高发。雷公藤制剂可引起多个系统损伤，如消化系统、泌尿系统、生殖系统及血液系统等，尤以肝肾功能损伤为著。含雷公藤内酯醇的雷公藤制剂治疗窗口窄，临床使用易发生不良反应。研究表明，雷公藤内酯醇介导的不良反应主要与氧化应激、细胞凋亡、代谢紊乱及免疫失调等途径有关。研究表明，雷公藤内酯醇治疗时可引起胃肠功能紊乱、头晕、头痛及生殖系统毒性等，导致女性出现月经不调及男性精子活力降低，停药后可恢复。可见雷公藤内酯醇致生殖系统毒性较小，但有明显生殖系统疾病的患者仍需在医生指导下谨慎使用。
2.3.2 降低不良反应的解决方案
　　肾移植受者机体状态较差，肝肾功能低下甚至丧失，肾脏是人体重要的代谢器官，故肾移植患者手术前后用药应注意减轻肝肾负担。雷公藤制剂在肾移植领域应用产生了积极效果，然而一定程度上仍可引起肝肾等功能损伤，为进一步增强雷公藤制剂用药的安全性，可通过降低药物用量、配伍其他药物或研发雷公藤减毒炮制工艺等方法进一步降低其毒性。
　　黄云等在研究不同剂量雷公藤多苷治疗肾移植术后蛋白尿临床疗效时发现，长期低剂量（0.5mg/kg/d）雷公藤多苷片与足量（1mg/kg/d）雷公藤多苷片疗效并无差异，却可有效避免药物足量所致的不良反应（2008年）。因此，在不影响疗效的情况下减少雷公藤制剂的剂量，可能是在肾移植领域中使用雷公藤制剂时降低不良事件发生频率的有效策略之一。
　　传统的“以药制药”炮制技术具有增效减毒、改变性能、增加适应征等作用。金钱草与雷公藤属“相杀”范畴，金钱草可作为雷公藤减毒增效的辅料。研究发现，金钱草煎汤煮制雷公藤的工艺可通过抑制NF-κB介导的炎症反应发挥降低雷公藤毒性的功效。因此，深入研究雷公藤减毒增效炮制工艺对其应用于肾移植领域具有巨大潜在价值。
　　肾移植后常需几种药物调节机体免疫，故雷公藤制剂应用至肾移植领域时，需考虑各成分代谢途径是否易引起药物-药物相互作用介导的不良反应。LI X X等研究发现，雷公藤或雷公藤内酯醇经细胞色素P450（CYP450）非特异性抑制剂预处理后可产生显著的肝毒性。这是因为肝脏CYP450被抑制时，雷公藤内酯醇在肝脏的代谢速率下降，引起致毒性增加。故充分了解雷公藤有效成分代谢途径及速率有助于掌握预防其潜在的药物-药物相互作用引起的毒性。雷公藤制剂有效成分亦会产生不良反应且治疗窗口较窄，药物代谢易受疾病病理状态和严重程度影响。肾移植领域应用雷公藤需考虑其有效成分的代谢监测，合理调整给药方案，以减少不良反应发生。研究证明，中药活性成分药代动力学研究有助于预测药效及潜在毒性。方剂通过经方加减发挥增强疗效或抑制某一药物毒性。当雷公藤与甘草、黄芪及当归等中药配伍时可升高抑制CYP450介导的不良反应。然而，有研究证实雷公藤与三七和地黄配伍降低雷公藤毒性的合理性及安全性。因此，研究雷公藤配伍增效减毒的药物，对进一步提高疗效规避不良反应至关重要。

3　雷公藤制剂及其提取物在肾移植领域的应用前景
　　目前，肾移植领域面临的主要挑战仍是免疫抑制不足和术后免疫抑制负荷过度所引起的不良预后。临床上多采用常规免疫抑制策略（钙调神经磷酸酶抑制剂+霉酚酸酯+激素类）抑制机体免疫，以避免肾移植后急慢性排斥反应造成早期肾丢失，但这些策略也会引起移植患者术后感染及蛋白尿等并发症。受者体内药物含量与并发症发生率密切相关，尽管术后常需监测药物浓度，但因药物不良反应及患者依从性较低等原因致并发症发生率仍较高，开发协同常规免疫抑制方案减少使用剂量，对提升疗效降低不良反应改善肾移植患者预后至关重要。研究表明，雷公藤提取物联合常规免疫抑制方案在提高移植受者及移植肾存活率层面具有协同作用，可减少环孢素A的使用剂量，并一定程度上降低了不良反应发生率。
　　肾移植后，蛋白尿定量和持续时间与肾功能衰竭风险呈正相关。西罗莫司可抑制肾移植后急慢性排斥反应且肾毒性较低，但服用患者易出现蛋白尿。研究表明，雷公藤多苷片治疗肾移植术后服用西罗莫司蛋白尿的安全有效性，改善移植者预后。
　　与环孢素A相比，新型免疫抑制剂他克莫司显得更安全有效。尽管如此，临床医生仍需要注意服用他克莫司所致不良反应，如体重增加和腹泻。GU C等联合雷公藤内酯与不同剂量的他克莫司用于异位后肢同种异体移植大鼠，结果表明雷公藤内酯可降低抑制免疫所需的他克莫司剂量，有助于减小体重增加和腹泻发生率，增强机体免疫耐受能力，延长移植物存活时间。由此可见雷公藤内酯联合他克莫司方案为肾移植领域的应用疗效提供了广阔的应用前景。
　　雷公藤内酯对多种疾病皆有疗效，然其目前临床应用并不广泛，分析发现雷公藤内酯水溶性弱，生物利用度不足及毒性作用限制了临床推广。近期研究发现，通过机械化学技术和Na2GA（钠离子与甘草酸的结合体）潜在的溶解增强能力，与雷公藤内酯构成非晶体固体分散体（Na2GA&TP-BM）可有效提高雷公藤内酯的口服生物利用度。然而，此类制剂是否有助于改善肾移植患者预后值得今后深入研究。

4　总结
　　当前肾移植技术有了质的提升，然而肾移植术后管理的欠缺依然限制着移植患者及移植肾的远期存活率和预后。雷公藤作为我国传统中药，其制剂及提取物经证实具有多种生物活性，在自身免疫性疾病及肾脏疾病治疗中疗效可观，用于肾移植领域亦表现出良好的效果。
　　然而，经分析发现目前雷公藤制剂及提取物尚未在肾移植领域治疗中得到广泛推广和使用，一方面在于其在肾移植领域中并未形成具有参考价值的系统治疗方案，另一方面不少研究发现其发挥疗效同时产生的不良反应也阻碍了推广。此外，雷公藤制剂及其提取物发挥作用的机制尚未完全阐明及疗效存在争议，不免会阻碍其普及使用。近来关于雷公藤增效减毒方法及发挥机制的研究不断开展并且已见成效，今后需根据雷公藤增效减毒方法和机制研制更高效的雷公藤制剂及提取物以便规范用法用量，有助于临床进一步形成有效的标准个体化治疗方案。
（参考文献　略）

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：朱俊雷,王锁刚.雷公藤制剂及其提取物在肾移植领域应用的研究进展[J].中华中医药学刊,2024,42(03):243-247.DOI:10.13193/j.issn.1673-7717.2024.03.046.