肾移植术后继发性甲状旁腺功能亢进研究进展

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本文从发病原因、诊断、手术适应证及治疗方法等方面对肾移植术后继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）进行综述。


肾移植术后继发性甲状旁腺功能亢进研究进展
作者：段志强、李健、马小平、刘洋、张良、刘奎、芦思好、王朝华
作者单位：西部战区空军医院肾病内科,泌尿外科
来源：《四川医学》2023年第4期


　　继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是由于各种原因所致的低钙血症、高磷血症、维生素D不足、维生素D受体和钙敏感受体表达下调、Klotho蛋白减少、成纤维细胞生长因子23（FGF23）增高等因素刺激甲状旁腺细胞，使之增生肥大，分泌过多的甲状旁腺激素（PTH）所致。肾脏移植是治疗终末期肾病（ESRD）的最佳方法，如果增生的甲状旁腺在肾移植术后仍然存在，患者仍有PTH水平继续升高，临床表现为持续升高的PTH、高钙血症、低磷血症、骨质疏松以及存在高钙血症所致的骨外钙化等合并症时，则称为三发性甲状旁腺功能亢进（THPT）。肾移植术后THPT的病理特征是甲状旁腺为一个或多个有自主分泌功能的结节或腺瘤，其病因取决于移植前甲状旁腺功能亢进（HPT）严重的程度和移植前透析持续的时间。
　　既往认为，肾移植术后随着移植肾功能的恢复，SHPT往往能得到纠正。但是随着对肾移植术后患者的长期规范随访及相关数据研究，我们发现仍有一部分肾移植术后患者存在HPT。Lorenz等研究发现，通过肾移植手术，多数ESRD患者血清PTH值在肾移植术后1年内下降至正常范围，但仍有20%～50%的受者在移植1年后，出现SHPT的症状。Wu等通过对肾移植患者的大样本分析发现，当患者体内PTH＞65ng/L时，患者出现移植肾功能不全及死亡风险明显增加。还有学者发现，随着移植肾功能的逐渐恢复，THPT患者长期的高钙血症会有所缓解，由于体内的磷和钙会通过肾脏排泄，如果汇集于肾脏内的磷钙水平过高，会增加肾脏的排泄负担，可能引起移植肾间质钙化，最终导致移植肾出现结石甚至功能衰竭的严重后果。本文从发病原因、诊断、手术适应证及治疗方法等方面对肾移植术后SHPT进行综述如下。


1 发病原因
　　肾移植术后导致PTH持续升高的原因还不明确，多项研究显示其可能与肾移植术前患者慢性肾功能不全持续的时间以及透析持续的时间相关。Salam等研究发现，肾移植术前长时间的透析会增加甲状旁腺的负担，进一步加重甲状旁腺功能亢进（HPT）的严重程度，出现增生的甲状旁腺恢复正常功能的可能性降低，机体产生自主分泌甲状旁腺激素（PTH）的风险增加。机体内长期持续的PTH高水平，可诱发较为严重的HPT临床表现，主要包括胰腺炎、消化性溃疡、病理性骨折、肌肉无力以及关节疾病和肾钙化等。
　　HPT的发病原因较为复杂，多位学者研究发现，甲状旁腺腺瘤是引起HPT较为明确的病因，约占30%。近年来研究发现，肾移植术前患者的长透析龄、重度SHPT、甲状旁腺腺瘤和（或）单克隆增生、高钙血症、高磷血症及肾移植术后移植肾功能延迟恢复、移植肾功能低下、维生素D不足等是肾移植术后持续性HPT的重要危险因素。
　　目前，相关学者对于患者发展成为SHPT或者THPT之前是否已经存在原发性HPT的临床表现仍存在争议。ESRD患者接受肾移植术后，甲状旁腺增生所表现出复旧不对称性的原因和机制目前还不清楚。有学者认为，即使外观正常的甲状旁腺腺体也有可能含有不同程度的弥漫性或结节性增生；甲状旁腺发生增生后，会导致钙离子的敏感受体数量明显减少，虽然这种减少在不同甲状旁腺体之间并不一致，但最终都会导致体内PTH分泌明显增高。肾移植术后甲状旁腺在复旧的过程中也可能会表现出不同程度的不对称性的增生，此种增生往往局限于一或多个腺体内。
　　对于已经接受甲状旁腺切除术（PTX）后出现的THPT，无论是持续性的THPT还是复发性的THPT，其主要原因是肾移植术后HPT患者在最初的PTX手术过程中没有进行充分的探查，以及对甲状旁腺没有进行全切，而是采取了局限性切除。


2 诊断
　　对于肾移植术后继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）和三发性甲状旁腺功能亢进（THPT）的诊断目前还没有统一标准。如果患者在肾移植术后仍有甲状旁腺组织继发性增生、腺瘤形成及持续升高的血清甲状旁腺激素（PTH）水平，即可诊断为肾移植术后SHPT。
　　THPT的诊断标准：PTH高于正常标准，伴高钙血症、低磷血症或骨质疏松及（或）B型超声检出甲状旁腺增生结节或腺瘤。其中，仅仅PTH升高不能诊断THPT，还应结合血钙水平，只有当血钙与PTH同时升高时方可诊断为THPT。持续性THPT通常是指肾移植术后SHPT患者接受PTX术后半年内外周血中PTH以及血钙水平仍明显升高；复发性的肾移植术后THPT通常是指在第一次PTX的半年后，患者外周血中PTH以及血钙水平再次升高的异常状态。


3 治疗方法
　　肾移植术后SHPT的治疗能够减少移植肾及心脑血管系统并发症的发生率，对于肾移植受者的生活质量及生存时间具有积极意义。目前，治疗方法包括饮食控制、药物治疗以及手术治疗。
3.1 饮食控制：
　　避免过多摄入高磷食物，建议选择磷/蛋白比更低的食物，限制含磷添加剂的摄入，包括含有磷酸盐添加剂的食物及药物。同时要对食物采用正确的烹饪方式，焯水、水煮等烹饪方式可有效去除食物中的磷。
3.2 药物治疗：
　　如饮食控制血清磷水平控制不佳，可采用磷结合剂降低血清磷水平。目前所使用的磷结合剂包括含钙磷结合剂、非含钙磷结合剂。在使用此类药物之前，需根据患者血钙水平，权衡获益及风险，合理使用。
　　含钙磷结合剂在降磷的同时，显著增加了高钙血症的风险，及血管钙化、心血管事件的发生风险。建议使用含钙的磷结合剂，每日元素钙总量不超过2000mg。
　　非含钙磷结合剂主要包括司维拉姆和碳酸镧。
　　司维拉姆是不含钙和金属且不被胃肠道吸收的多聚体，可降低高钙血症的发生率，减轻冠状动脉和主动脉钙化的进展，减少心脑血管意外发生率。
　　碳酸镧主要通过胆管排泄，无肝肾毒性，也可降低高钙血症的发生率，但还需要进一步研究其长期服用是否会在体内蓄积。
　　针对肾移植术后PTH超过目标水平，药物治疗主要包括钙敏感受体激动剂以及活性维生素D类似物治疗，大部分患者均可取得很好的临床效果。
　　钙敏感受体激动剂能对钙敏感受体产生变构激活作用，提高钙受体对细胞外钙敏感性。西那卡塞是治疗肾移植术后高钙血症的首选药，通过抑制PTH分泌，达到控制高钙血症的目的。与维生素D类似物不同的是，西那卡塞不增加肠道中钙和磷的吸收，而且能更好地降低PTH水平，减少因心血管疾病住院、骨折及甲状旁腺切除的风险，其最主要的不良反应是胃肠道反应及低钙血症，膦酸盐因其肾毒性不建议在肾移植受者中应用。
3.3 手术治疗：
　　对于药物治疗效果不佳的患者，学术界普遍认为仍需要采取手术治疗。目前主要手术方式包括甲状旁腺切除术（PTX）、甲状旁腺全切联合自体前臂移植术（PTX+AT）、甲状旁腺次全切（SPTX）以及超声引导下经皮消融术。
　　当患者出现以下情况之一时可考虑手术：①患者在肾移植术后马上出现高血钙（血钙水平＞3.13mmol/L），或被诊断为急性高血钙；②持续1年以上的高钙血症，血钙水平＞3.0mmol/L，但是没有临床症状；③出现高钙血症同时出现临床症状。此外，在决定患者是否实行手术时还应该充分考虑患者肾功能不全或者肾功能衰竭的原因、透析持续的时间、使用何种免疫抑制剂等多种因素；同时还需要结合患者血肌酐、甲状旁腺激素（PTH）、碱性磷酸酶等多项生化指标来综合判断。
　　成功的PTX常常导致PTH水平显著下降，明显减轻患者的临床症状，降低死亡率。关于肾移植术后SHPT的最佳手术治疗方法仍有争论。目前，尚无临床指南或试验明确回答了PTX是否优于PTX+AT的问题。Liu 等研究发现，PTX优于TPTX+AT，而在SHPT复发率方面无显著性差异，提示PTX是治疗难治性SHPT的一种可行的替代方案。Anderson等比较了1130例尿毒症患者接受PTX或PTX+AT的手术效果，结果显示大多数患者（765例，占67.7%）接受了PTX，和PTX相比，PTX+AT手术时间较长（P<0.001），但是两种手术方式在并发症发生率、再手术率、再入院率和30天死亡率等指标方面无显著差异。
　　胡亚等发现，通过序贯PTX治疗肾移植术后SHPT合并严重并发症是可行的，但需要大样本的前瞻性对照观察来证实其效果。Sari等比较PTX与SPTX治疗肾移植术后SHPT患者的安全性和有效性，结果表明两种手术均可安全地用于治疗肾移植术后SHPT。Finnerty等研究发现，与西那卡塞治疗相比，PTX治疗THPT，移植肾失功风险较低；PTX应考虑肾移植术后1年PTH控制不佳的患者，以降低潜在移植物丢失风险。Rajeev等指出，对于肾移植术后SHPT患者，采用PTX+AT在中短期内优于SPTX。Mei等发现，在移植后伴有HPT的患者中，SPTX比PTX对移植肾功能的影响更小，特别是对术前已经出现肾功能受损的患者其差异更明显，可能是由甲状旁腺暂时性的功能低下而导致肾脏灌注量下降引起。
　　此外，有学者提出，在对肾移植术后SHPT患者选择何种手术方式时，首先应通过影像、超声以及腺体的形状大小、病理分型，然后在术中对双侧颈部以及所有甲状旁腺进行规范全面的探查，最后决定采用何种手术方式会达到更好的治疗效果。
　　低钙血症是PTX术后常见的并发症，是PTX术后再入院的主要原因。甲状旁腺功能减退是PTX术后的另一个潜在的并发症。Burgstaller等的队列研究发现，73.4%的THPT患者接受PTX手术治疗，其中91.7%能达到较好的治疗效果，但仍有部分患者出现术后HPT复发。Oltmann 等认为，对于SHPT需要进行PTX+AT的患者，如果选取增殖能力明显降低的甲状旁腺组织进行移植，术后复发的风险会显著下降。
　　超声引导下经皮消融术开启了微创治疗肾移植术后SHPT的全新实践。超声引导下经皮消融术具有创伤小、住院时间短、治疗成本低、治疗效果可靠、 并发症发生率低等优势，正逐渐为临床所接受。消融治疗方式包括射频消融、微波消融、高强度聚焦超声消融、化学消融及激光消融等。但目前接受治疗的患者数较少，随访时间较短，有待于大样本、多中心的前瞻性的临床研究。


4 展望
　　随着近年来肾移植患者的不断增多，肾移植患者术后管理日趋规范，肾移植术后SHPT在临床上越来越受到关注，其危害也备受重视，但是相关治疗的研究较少，往往需要参考非移植患者的治疗策略。肾移植术后SHPT的诊治目前仍是临床的难点，其发病原因较为复杂，诊断尚无统一标准，很多患者内科保守治疗效果不佳，手术治疗也面临着移植肾功能受损、低钙血症及HPT复发等风险，肾移植术后SHPT的治疗往往需要根据患者的年龄、移植肾状态、原发病、增生的甲状旁腺组织情况等综合考虑，跟非移植患者相比，病情往往更加复杂，具有异质性。肾移植术后需严密监测血钙、血磷、PTH等生化指标，及时给予干预。对肾移植患者进行长期、规律随访，有助于控制肾移植术后SHPT，提高人肾存活率。期待有更多的关于肾移植术后SHPT治疗改善肾移植患者预后的前瞻性研究，也期待通过各种研究，制定出肾移植术后SHPT的相关诊治指南，指导临床实践，为广大肾移植患者谋福祉。
（参考文献　略）


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：段志强,李健,马小平,等.肾移植术后继发性甲状旁腺功能亢进研究进展[J].四川医学,2023,44(04):423-427.


【链接】


肾移植与三发性甲状旁腺功能亢进
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肾移植术后继发性甲状旁腺功能亢进179例的临床分析
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