移植性肾小球病蛋白尿的临床病理特征和风险因素

大光

移植性肾小球病蛋白尿的临床病理特征和风险因素
Clinicopathologic Features and Risk Factors of Proteinuria in Transplant Glomerulopathy
DOI: 10.3389/FMED.2021.666319

　　移植性肾小球病（TG）的特点是肾小球基底膜（GBM）双轨征（Banff慢性移植物肾小球病评分＞0），这是由各种机制造成的慢性内皮细胞损伤。肾移植后，移植性肾小球病的发生率随着时间的推移而增加，一项基于Banff标准活检的研究表明，移植后5年，高达20%的肾移植受者存在移植性肾小球病。移植性肾小球病是移植物丢失的独立风险因素；同时，其他因素（血清肌酐、蛋白尿、C4d阳性）也会影响移植性肾小球病患者的预后。与蛋白尿较少的患者相比，蛋白尿水平较高的移植性肾小球病患者的移植肾生存率要差得多。
　　蛋白尿在肾移植后很常见，也是移植性肾小球病最主要的特征之一。此外，无论肾移植受者的移植肾功能或潜在的病理变化如何，蛋白尿的程度是移植物丢失的主要风险因素。同时，目前对移植性肾小球病的治疗对改善长期移植肾存活率的效果有限，对移植性肾小球病患者蛋白尿（proteinuria,PU）的管理可能提供一个有利的预后。因此，确定能够影响蛋白尿产生的因素是非常重要的。
　　专门针对移植性肾小球病患者的蛋白尿的研究有限，现有的研究大多集中在蛋白尿作为移植性肾小球病的预后危险因素之一。导致或加剧移植性肾小球病患者蛋白尿的临床和组织学风险因素都有待深入探讨。
　　为此，德国Charité大学等对移植性肾小球病的临床病理特征、移植性肾小球病后蛋白尿的发生率、潜在风险因素进行了一项回顾性观察研究。
　　研究纳入该中心2000年至2018年所有经活检证实的移植性肾小球病患者165名。继发性肾小球病理可导致肾小球基底膜双轨征的活检如复发/新发肾小球病、血栓性微血管病（TMA）、丙型肝炎病毒相关的膜增生性肾炎（MPGN），以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 抑制剂诱导的蛋白尿患者被排除本研究之外。
　　（一）研究结果
　　该研究调查了移植性肾小球病患者的临床和组织学特征，并根据近二十年的连续患者数据，进一步确定了移植性肾小球病患者蛋白尿的危险因素。研究结果显示：在所有入选的165名移植性肾小球病患者中，有125名（75.76%）在活检时蛋白尿≥0.3g/24h。移植性肾小球病患者的蛋白尿水平与Banff病变评分肾小球基底膜双轨征（cg）（ρ=0.247, P=0.003）和系膜基质扩张（mm）（ρ=0.257, P=0.012）显著相关。收缩压≥140mmHg（OR 2.72, 95%CI 1.04-7.10, P=0.041），舒张压≥90mmHg（OR 4.84, 95%CI 1.39-16.82, P=0.013），PRA峰值≥5%（OR 6.47, 95%CI 1.67-25.01， P=0.007），C4d染色阳性（OR 4.55， 95% CI 1.29-16.11， 0.019），以他克莫司为基础的方案（OR 3.5, 95% CI 1.28-9.54, P=0.014），以及钙离子拮抗剂降压药的使用（OR 4.38, 95% CI 1.59-12.09, P=0.004）是蛋白尿的独立风险因素。
　　（二）研究者对移植性肾小球病蛋白尿的临床病理分析
　　蛋白尿在肾移植后非常常见，也是移植性肾小球病的最重要表现之一。在本研究中，蛋白尿（定义为尿蛋白量≥0.3g/24h）的发生率为75.76%。由于定义蛋白尿的临界值相对较低，与之前的一项研究相比，蛋白尿的发生率相对较高，在55名移植性肾小球病患者中，有40%的患者存在蛋白尿，临界值定义为0.5g/24h。由于大多数移植性肾小球病患者是在肾脏移植后1年以上被诊断出来的，而在本研究中，移植后1年内被诊断为移植性肾小球病的患者（n=10）至少经历了9个月的透析治疗，所以蛋白尿不被认为是来自于原肾。蛋白尿是肾小球损伤的标志，而移植性肾小球病的主要病理特征是内皮损伤，有肾小球基底膜双轨征。移植性肾小球病可以引起蛋白尿，与其他蛋白尿因素类似，它最终会导致移植物的丢失。
　　与以往的研究一致，蛋白尿的严重程度与Banff病变评分肾小球基底膜双轨征和系膜基质扩张显著相关，尽管在单变量和多变量逻辑回归分析中，这两个评分并不显著。这可能是由于本研究中诊断蛋白尿的临界值较低。从病理学的角度来看，随着肾小球基底膜多层化程度的增加，其对蛋白质渗漏的屏障作用下降，进而导致蛋白尿的发生。间质基质的扩张通常伴随着移植性肾小球病肾小球的变化，在移植性肾小球病的发展过程中逐渐增加，但比内皮和内皮下的异常晚很多。这可能是其与蛋白尿有关的原因。
　　（三）研究者对移植性肾小球病蛋白尿的风险因素分析
　　（1）高血压
　　移植后高血压（血压＞140/90mmHg），在本研究中57.58%的移植性肾小球病患者被观察到。与血压正常者相比，高血压患者出现蛋白尿的几率高达4倍之多。肾移植受者的高血压已被证明与蛋白尿有关。这种关联可能是由于导致蛋白尿的病理变化，如移植性肾小球病或间质纤维化/肾小管萎缩，也会引起高血压。虽然，高血压可以损害肾脏本身，高血压患者也可以出现蛋白尿，而没有内在肾脏疾病的证据。对于高血压移植性肾小球病患者来说，除了可能由移植性肾小球病引起的蛋白尿外，可以推论高血压引起的高滤过可能会进一步加重蛋白尿，这很引人关注。此外，蛋白尿又会促使肾移植受者出现高血压。因此，研究者建议加强对移植性肾小球病患者特别是蛋白尿患者的血压管理。
　　（2）钙离子拮抗剂
　　与其他肾移植患者类似，应用钙离子拮抗剂降压治疗增加了移植性肾小球病患者的蛋白尿风险。这可能是由于二氢吡啶类钙离子拮抗剂的血管扩张作用，增加了肾小球内压，从而导致蛋白尿。然而，钙离子拮抗剂的使用和蛋白尿的信息都是同时获得的，同时性的问题也应该被考虑。
　　在本研究中，ACEI/ARB的应用对蛋白尿的产生没有显著影响。相反，在蛋白尿的移植性肾小球病患者中，应用ACEI/ARB的比例相对较高（76.8 vs. 62.5%），尽管没有达到统计学差异（P=0.075）。在某种程度上，使用ACEI/ARB代表了潜在的蛋白尿或心血管疾病的存在，而这些疾病也可能与蛋白尿有关是可信的。
　　（3）C4d沉积
　　与以前的研究结果相反，在本研究中，肾小管周围毛细血管损伤（PTC）中的C4d沉积被确定为移植性肾小球病患者蛋白尿的一个风险因素。管周毛细血管C4d通常代表活性抗体介导的排斥反应，在本研究中，所有C4d阳性患者在活检前都有供体特异性抗体（DSA）的证据。与没有C4d沉积的移植性肾小球病患者72.73%的蛋白尿比例相比，87.88%的C4d阳性移植性肾小球病患者有蛋白尿。基于这些事实，确定C4d沉积与蛋白尿的发生之间存在联系是合理的。本研究与以往研究之间的差异可能是由于患者入选标准和蛋白尿定义的不同。
　　（4）群体反应性抗体
　　高达91.43%的群体反应性抗体（PRA）峰值≥5%的移植性肾小球病患者有蛋白尿，以前的报告也注意到PRA与蛋白尿的关系。有趣的是，在本研究中，只在术后PRA峰值较高的移植性肾小球病患者中发现了与蛋白尿的关系，而不是移植前PRA。虽然详细的机制需要进一步验证，但应特别关注这些患者。
　　（5）他克莫司
　　免疫抑制剂对蛋白尿的影响需要具体分析。与CNI和霉酚酸酯不同，包括西罗莫司和依维莫司在内的mTOR抑制剂明显与蛋白尿有关，因此，这些患者被排除本研究之外。本研究发现，在有蛋白尿的移植性肾小球病患者中，以他克莫司为基础的方案比例较高，进一步的多元逻辑回归分析表明，他克莫司是移植性肾小球病患者蛋白尿的一个风险因素。对于有复发性膜增生性肾小球肾炎（MPGN）的肾移植受者，尽管移植肾血流动力学的变化相似，但他克莫司与环孢素相比并不能控制蛋白尿。但Halimi等人也发现，环孢素与尿液中的非白蛋白明显相关。由于缺乏血药浓度信息，很难确定这两种CNI对蛋白尿的不同影响是由于不同的治疗方案还是CNI的毒性所致。同时，也不能排除反向因果关系的可能性。需要进一步的研究来证实这些。
　　（四）本研究的局限性
　　首先，尽管研究涉及到迄今为止最大的活检证实的移植性肾小球病患者，但样本量仍然相对较小。第二，由于缺乏外部验证，研究模型对于另一个独立的患者群体的强度是未知的（尽管自举法被认为是逻辑回归模型内部验证的最可靠技术）。第三，对移植性肾小球病的不同治疗方式，虽然对移植物存活率的影响有限，但治疗干预和蛋白尿之间的关联也应调查。此外，另一个不足之处是没有电子显微镜的数据。无论如何，必须提到的是，所有的数据都是在移植时或活检时获得的，因此很难推断出“风险因素”和蛋白尿之间的关系。因此，应该进行进一步的研究以确定因果关系。
　　总之，本研究表明，高血压（收缩压≥140mmHg、舒张压≥90mmHg）、术后PRA峰值≥5%、C4d染色阳性、以他克莫司为基础的治疗方案和钙离子拮抗剂（CCB）的使用与移植性肾小球病患者的蛋白尿显著相关。

　　【中庸点评】
　　十多年前就发现他克莫司、血压等与肾移植受者的蛋白尿相关，但仅仅是粗略的观察，现在看到文献了。这篇研究报告是最新的临床研究，虽然只是对术后蛋白尿成因的研究，但我认为仍然非常有意义。


摘自：《移植后肾小球病蛋白尿的临床病理特征及风险因素》（来源：移友中庸 2021-8-4）
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/-7yi_Z68CL_tIjtNTdX8Pw
原始来源：Zhang Qiang et al. Clinicopathologic Features and Risk Factors of Proteinuria in Transplant Glomerulopathy [J]. Frontiers in Medicine, 2021,
（2021年7月2日《医学前沿》 Frontiers in Medicine）

【链接】

移植肾肾小球病的诊断和治疗进展
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87449

炎症状态是肾移植后心血管疾病和移植肾纤维化的危险因素
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87459

几种常见的移植肾复发性疾病
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87231

移植受者原发性肾小球疾病复发诊治进展
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87454