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研究表明，慢性肾衰竭患者服用普萘洛尔、右丙氧芬、红霉素及他克莫司等药物的生物利用度增加，说明慢性肾衰竭患者首过效应或肠道代谢的降低。
肾功能损害对药物代谢有何影响？临床用药如何调整？
作者：王秀川
来源：【原创】肾内时间 2021年4月7日
药物进入人体后在体内的清除有多种途径，大多数药物是以原形药物的形式，通过肾脏排泄和（或）肝脏、小肠代谢来清除。
如果某一药物主要通过肾脏排泄消除，肾功能损害可能会导致其药代动力学发生一定程度的改变，因此与肾功能正常患者相比，这部分患者用药时需调整给药方案，对肾功能不全患者选择药物时，不能简单的后以疾病是否治愈作为判断用药是否合理的标准，还应考虑所用药物对肾脏有无损害，谨慎的、个体化的选择药物品种和剂量。
肾功能减退后为何会对药物利用产生影响？
肾功能的减退会对药物在体内的代谢全过程产生影响。
首先，肾功能减退患者出现胃肠道症状（恶心、呕吐等）会使药物吸收速率减慢、吸收量减少；其次药物的表观分布容积主要受药物脂溶性和蛋白结合率的影响，蛋白结合率大或水溶性的药物表观分布容积较小，反之则表观分布容积较大，患者出现水钠潴留情况时药物分布容积增大，血药浓度降低，同时药物蛋白结合率下降；再者，肾功能减退会对生物代谢转化产生影响，患者药物的氧化、还原和水解反应减慢，生物转化效率降低。
药物的蛋白结合率发生改变也会影响药物的代谢；最后，多数药物通过肾脏排泄清除，肾功能减退情况下药物排泄下降，血药浓度必然升高。
肾功能减退对非肾清除药物的影响
肾功能减退除对经肾脏代谢药物影响外，还可能会对非肾清除的药物产生影响。
药物的非肾清除指除了肾排泄以外的药物消除形式，主要包括药物代谢消除、胆汁排泄、粪便排泄、肺排泄、皮肤排泄等。
药物的非肾消除主要涉及肝脏，胃肠道、肺等多个器官，与药物的酶代谢、主动转运等过程相关。2003 至 2007 年 FDA 审批的口服新药中，主要经非肾消除的药物有 37 个，进行肾功能不全药代动力学研究的非肾消除药物为 23 个，其中 13 种的非肾消除类药物肾功能不全患者药代动力学显著改变（药物-时间曲线下面积（AUC）平均增加 1.5 倍），16% 的药物在肾功能不全患者使用时需调整剂量。
目前诸多研究集中在肾功能受损对于肝脏药物代谢酶细胞色素 P450（CYP） 的影响。肝脏的药物清除率由转运体的摄取和排出机制及肝细胞的代谢决定。在某些情况下, 肝细胞的摄取是药物清除限速步骤、而慢性肾衰竭的动物模型显示，慢性肾衰竭时肝内阴离子转运肽（OATPs）的表达和摄取功能会被抑制，反之 P 糖蛋白的表达则增加、肾功能损害影响了那些通过一系列酶通路代谢的药物的肝清除率。Ⅰ相代谢 （CYP 和非 CYP 酶）和Ⅱ相代谢（如 NAT-2 乙酰化作用、UGT2B 糖脂化作用）都可能不同程度地受到影响。这点在终末期肾病患者身上特别明显。
Rowland 等研究了不同肾脏损伤程度对肝脏 CYP 酶的影响，在严重肾功能损害即 Ccr 小于 30m/min 时，CYP3A4 等酶的活性均较正常肾功能情况下有不同程度的下降， 尤以 CYP2C19 下降最明显（仅为正常 15% 左右）。
肾功能减退对肝脏药物清除的影响可归结为呋喃丙酸、硫酸吲哚酚, 甲状旁腺激素, 细胞因子和其他可能影响药物代谢和转运的毒性物质堆积。
尽管肝脏在药物代谢中起着极其重要的作用，但由于 CYP450 同时也存在于体内其他组织，如小肠。小肠 CYP450 与口服药物吸收和首过效应密切相关。研究表明，慢性肾衰竭患者服用普萘洛尔、右丙氧芬、红霉素及他克莫司等药物的生物利用度增加，说明慢性肾衰竭患者首过效应或肠道代谢的降低。
血液透析对药物的影响
透析可在短时间内逆转终末期肾病患者代谢酶及转运体被抑制的状况，一定程度增加终末期肾病患者某些药物的非肾消除，但不能完全消除这种作用达到正常状态。
在透析的过程中，药物直接从血浆转移至透析液中消除为透析消除。透析消除与透析的持续时间、药物的分布容积、药物的血浆蛋白结合率、药物的红细胞内分布率等密切相关。
血浆蛋白结合率高、红细胞内分布率大的药物，其透析消除率高，药物的消除增加，这些药物在接受透析后，血浆及组织中药物均显著低于透析前，可能需增加一定剂量的药物。因此对于透析患者应用药物时应充分考虑透析对药物可能产生的影响。
肾功能减退患者用药实践
1. 对肾功能减退患者，尽量选择肾毒性小或无肾毒性的药物，尽量选择非肾脏排泄或双通道途径排泄的药物。
2. 如果选择主要肾脏排泄（药物及其代谢产物经肾排泄大于 30%）的药物，要首先估算患者的肌酐清除率，根据肌酐清除率及所选药品的药动学特性调整给药剂量。
3. 调整剂量的依据可参照药品说明书，或依据权威教科书（《肾脏病学》、《新编药物学》等），如果没有可供参考数据时可依据肌酐清除率及药物动力学特征来估算肾损害时的给药剂量，此时需密切监测药物疗效和不良反应。
4. 对于一些治疗窗口较窄、毒性相对较大的药物，必要时采用血药浓度监测的方式调整药物剂量。
目前临床上对肾功能损害患者的药物种类和剂量调整情况非常不乐观，国外研究表明，肾功能减退患者需要调整剂量的药物中只有 59% 的药物得到了调整。因此，肾功能减退患者的药物选择与剂量调整应引起广大临床工作者的重视。
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原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/G9CiEEnZOoGhIeTL340pqg
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发表于 2021-4-18 10:42:19
发表于 2021-5-26 23:11:57