器官移植受者接种新冠疫苗的有效性初步研究

大光

　　在联合国秘书长安东尼奥·古特雷斯倡议开展全球COVID-19疫苗接种运动之后，对于器官移植受者是否可以接种新冠疫苗，目前仍然缺乏统一明确的权威建议。
　　2021年2月，世界移植运动会医学委员会发表声明，强烈建议全世界移植受者接种COVID-19疫苗。他们指出：“移植患者长期服用免疫抑制剂，有感染风险，因此强烈建议无医学禁忌的器官移植受者接种COVID-19疫苗”。但是介于研究的有限性，目前很多移植受者及移植医生也在持观望态度。
　　由于长期服用免疫抑制剂，器官移植受者对减毒疫苗中微生物的抵抗力下降，有可能在接种后发生感染，因此，禁止接种活疫苗。比如麻疹、风疹、腮腺炎、水痘疫苗和卡介苗均属于减毒活疫苗，移植后不推荐接种。对于灭活疫苗（如白百破、脑膜炎、肺炎、流感以及甲、乙型肝炎等灭活疫苗），移植受者是可以接种的。所以，在接种前，应了解疫苗是灭活的，还是减毒的。目前，科兴生物、国药的新冠疫苗均属于灭活疫苗；美国Moderna以及辉瑞公司的疫苗为mRNA疫苗。
　　2021年3月15日，JAMA《美国医学会杂志》发表了美国约翰霍普金斯大学Dorry Segev博士的一项研究，该研究为器官移植受者单次接种新冠mRNA疫苗后免疫应答反应情况的全国性研究。
　　这一前瞻性队列研究纳入了2020年12月16日至2021年2月5日期间接受SARS-CoV-2疫苗接种的436名移植受者。中位年龄为55.9岁，61%为女性，89%为白人移植受者。维持性免疫抑制方案包括他克莫司（83%）、皮质类固醇（54%）、霉酚酸酯（66%）、硫唑嘌呤（9%）、西罗莫司（4%）和依维莫司（2%）。接种的疫苗为辉瑞生物技术公司的BNT162b2疫苗（52%）、摩德纳的mRNA-1273疫苗（48%）。

Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK, et al. Immunogenicity of a Single Dose of SARS-CoV-2 Messenger RNA Vaccine in Solid Organ Transplant Recipients. JAMA. Published online March 15, 2021. doi:10.1001/jama.2021.4385

     研究发现，在接受第一剂mRNA疫苗后20天，只有17%的人（76人）检测到SARS-CoV-2抗体。这与免疫力正常的人群接种疫苗后100%可检测抗体的情况形成了鲜明对比。该研究还发现服用抗代谢药物（如霉酚酸盐或硫唑嘌呤）的移植受者产生抗体反应的可能性降低了5倍（服用抗代谢药物的人产生可检测抗体的可能性为8.75%，而不服用抗代谢药物的人产生抗体的可能性为41.4%）；年轻的受试者、接受mRNA-1273的受试者更有可能产生抗体反应。



　　鉴于这一观察结果，该文作者建议美国疾病控制与预防中心应更新其针对接种疫苗者的新指南，以警告免疫抑制患者，接种疫苗后仍可能易受COVID-19感染，因为根据疾控中心目前制定的指导方针，假定接种疫苗就意味着免疫。该项研究表明，这对大多数移植受者来说是不可能的，这一研究发现（特别是关于抗代谢物的发现）也适用于其他免疫抑制患者，如有自身免疫性疾病的患者。
　　该研究清楚的表明，对于新冠疫苗：
　　1. 免疫抑制的个体需要（至少）第二剂疫苗；
　　2. 对于免疫抑制的个体来说，认识到免疫抑制患者在接种疫苗后并不一定具有免疫力是非常重要的。
　　该研究后续会发布注射第二剂疫苗后抗体反应情况。同时，我们应认识到，由于器官功能和移植后免疫抑制剂的双重影响，移植受者接种后的免疫反应性不足，应该及时通过血清学效价检测确定预防接种是否有效。
　　鉴于此，建议广大移植受者在接种新冠疫苗前咨询自己的移植医生。

摘自：
①《接种新冠疫苗，器官移植受者可以吗？》（来源：【原创】同济药学 2021年3月24日 作者：华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部 李伟杰、华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所 朱兰）
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/F6_DKdhw2X9xDiKYQTdVGw
②《JAMA：单剂量SARS-CoV-2 mRNA疫苗在实体器官移植受者中的免疫原性》（来源：MedSci原创／呼吸 2021-03-16）
原文地址：https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=4e562084e27e

【链接】

实体器官移植受者注射新冠疫苗的安全性研究
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87370

国际移植协会感染分会发布： 移植受者新冠疫苗接种指引
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87349

世界移植运动会医学委员会强烈建议器官移植受者接种新冠疫苗
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87368

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　　哥伦比亚大学医学中心对2021年3月29日前该中心完成新冠病毒疫苗接种的移植受者进行了抗体检测。
　　受者共28名，中位年龄为66岁（42-87），移植后中位时间为8.7年（1.0-15.8年），其中有3名患者有PCR阳性的SARS-CoV2感染史。受者使用的免疫抑制剂包括他克莫司、吗替麦考酚酯、麦考酚酸、泼尼松、贝拉西普、硫唑嘌呤、来氟米特、西罗莫司和依维莫司。
    接种的mRNA疫苗为摩纳德（12例）和辉瑞疫苗（16例），接种2针。第二针疫苗与抗体检测之间的中位时间为29天（12-59）。
    结果显示：
    ①可检测到抗SARS-CoV-2棘突蛋白IgG（抗体阳性）的患者只有7人（25%），而21人（75%）没有检测到抗体（抗体阴性）。②服用他克莫司的21例患者中，有6例抗体阳性，15例抗体阴性。③使用霉酚酸的17例患者中，只有2例抗体阳性，包括一名曾感染过COVID-19的患者，另一名正在服用低剂量的吗替麦考酚酯（250mg，每天2次）。④接受贝拉西普的6例患者中没有1例抗体阳性。⑤使用泼尼松的9名患者中，5名抗体阴性，4名抗体阳性。
    研究者指出，患者在接种疫苗后应继续保持谨慎！
https://mp.weixin.qq.com/s/5dHNVXfcfgfly6Ql1h4J1w

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   约翰·霍普金斯大学研究人员最近一项研究发现，只有一半器官移植受者在接种两剂新冠疫苗（辉瑞或Moderna）后产生了抗体。
    在器官移植研究中，约翰·霍普金斯大学研究人员发现，服用某类药物(抗代谢物)的病人不太可能产生免疫反应，“相当失望的是，大量的移植病人没有从两个剂量的疫苗中获得合理的反应”。
    本月早些时候在JAMA上发表的一项研究发现，接受研究的658例移植患者中，有46％接种了两剂辉瑞或Moderna新冠疫苗后未产生抗体。
    试验参与者之一，71岁的Laura Burns，曾在2016年接受过双肺移植，一直服用免疫抑制药物防止身体对新肺产生排斥。尽管前后接种了两剂Moderna疫苗，她的身体并没有产生任何可检测的病毒抗体。
    约翰·霍普金斯大学38岁的的试验参与者Valen Keefer，已经接受了两次器官移植，尽管正在接受免疫抑制治疗，但已经成功通过Moderna疫苗产生了免疫反应。不过她“谨慎乐观”，仍不确定对病毒的防护程度。现在她每月到医院输液一次，提高免疫，正努力积极地恢复正常生活。她说：“如果我想一想今年夏天或今年秋天会发生什么，就会变得非常难以承受。"我花了很多时间思考我今天能做什么，这帮助我应对一切”。
   如果属于免疫力低下人群，应该如何应对？
    需要进行更多研究以了解到底必须采取什么措施来帮助这类病人预防新冠，可能包括为免疫抑制病人打加强剂(也许像对透析病人那样加强剂量)，以及在病人接种疫苗的前后暂停用药（停药对器官移植患者充满危险）。
    不过首先可以确定接种疫苗都是很重要的。目前，免疫力低下人群被建议可接种任何一种标准新冠疫苗。
    此外戴口罩、勤洗手和保持社交距离同样不容忽视。
    管理压力、健康饮食、体育锻炼和充足睡眠，也都是免疫力低下人士健康所必须的要素。
    密歇根医学团队的研究结果也强调了社区接种的重要性。
    如果美国大多数人，或某个特定城市或州，都接种了疫苗，那么就能保护免疫力低下人群，即使他们自己无法接种疫苗。
   CDC还没有就这些病人是否或如何接种疫苗给出建议，相关人士需要与他们的医生依据个体做出决定。
来源：https://mp.weixin.qq.com/s/xMQZHKLJoutcK7O0Ru2YFg

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德国：免疫抑制人群接种疫苗后的结果如何？


　　德国柏林夏洛特大学医院40名接种COVID-19疫苗的肾移植患者中，只有一名患者产生了大量抗体。由于肾移植患者需服用强效免疫抑制药物来避免自身对移植器官的攻击，他们曾预测疫苗的反应可能会减弱，但没有预料到疫苗在这类患者身上会有这么严重的问题。
　　过去的研究已经表明：疫苗在一些免疫抑制的患者身上会出现问题。比如，流感和肺炎疫苗在某些常见免疫抑制剂（如治疗癌症和自身免疫性疾病的甲氨蝶呤）面前并不总是有效。2012年的一项研究发现，在接受化疗的癌症患者中，只有44%的人在接种一剂流感疫苗后产生了流感抗体，他们中大多数患者在化疗后一周首次接种疫苗。研究人员发现在接种第二剂疫苗后，产生抗体的患者比例增加到了73%，因此推荐两次接种。目前的数据表明器官移植患者对COVID-19疫苗的反应似乎比流感疫苗更差，这令人感到惊讶，“这是怎么回事？为什么结果这么糟糕？”

参考文献：Couzin-Frankel J. Relief and worry for immune-suppressed people[J]. Nature,2021,372(6541):443-444.

摘自：【原创】生命新知 《免疫抑制人群接种疫苗后的结果如何？》（2021年5月27日）
原帖地址：https://mp.weixin.qq.com/s/V3HZq3Zi6uAw5R1kKl1Ajg

法国：器官移植受者接种新冠疫苗的抗体反应
　　
　　法国在单一中心895名实体器官移植（SOT）患者中研究了mRNA疫苗的有效性，这些患者至少接受了一次疫苗注射，并在接种前进行了抗体筛查，当时发现19人（2.1%）血清阳性。这19人中只有5人出现过明确的新冠肺炎症状。
　　共有576名患者在第28天之前注射了第二针疫苗。在这第二针之前，这些患者中有37人（6.4%）在第28天出现抗SARS-CoV-2抗体。在367名第二针后随访4周的患者中，124名（33.8%）患者已经产生了抗体；也可以说，有三分之二的患者没有产生抗体。
　　研究者报告，mRNA疫苗的耐受性非常好，只有一个严重的不良事件，即一名肝移植患者的下肢麻痹。肾脏和肝脏移植患者的肾脏功能和肝脏酶在首次用药前和用药后28天内保持稳定。一名肾脏移植患者在首次用药后三周出现了血清肌酐水平上升50%，这与药物引起的脱水有关。该患者在补水和减少利尿剂后恢复了。肝脏移植患者比涉及其他器官移植的患者表现出更好的体液反应。
　　研究者认为，SOT患者对基于mRNA的抗SARS-CoV-2疫苗的体液反应很弱，这并不意味着该疫苗在SOT患者中毫无用处。这些患者应该接种疫苗，但同时，在这一人群中应保持强化的隔离措施保护自己，并建议患者的家庭成员和密切接触者接种疫苗。
　　研究人员建议，由于疫苗的耐受性很好，如果给患者增加抗原剂量或注射第三剂疫苗，可能会取得更好的反应。
　　他们表示，需要进一步研究，以评估疫苗的细胞和体液反应，并确定其长期保护能力。

摘自：好医生网 《重大发现：这些人接种新冠疫苗不会产生抗体》（2021年6月8日）
原帖地址：https://mp.weixin.qq.com/s/vGC63YJTrdCsgFLa84U_8g

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朋友圈消息：

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法国：器官移植患者接种三剂mRNA新冠疫苗的研究


　　已有观察显示，实体器官移植受者对两剂SARS-CoV-2（新冠病毒）疫苗仅产生微弱的免疫反应，而且在接受两剂疫苗的移植受者中也报告了Covid-19（新冠肺炎）的严重病例，因此，法国国家卫生局建议对免疫抑制患者使用第三剂新冠病毒疫苗。
　　2021年6月23日法国图卢兹图卢兹大学医院在《The New England Journal of Medicine》（June 23,2021）杂志在线发表了关于101名器官移植患者接种三剂新冠疫苗的研究报告。
　　研究纳入78名肾移植、12名肝移植、8名心肺移植以及3名胰腺移植患者。患者平均年龄（58±2）岁，69%为男性。目前使用的免疫抑制剂主要有糖皮质激素（87%）、钙调磷酸酶抑制剂（79%）、霉酚酸类药物（63%）、雷帕霉素（30%）、贝拉西普（12%）等。
　　接种的三剂疫苗均来自于辉瑞的mRNA疫苗（BNT162b2），前两次接种间隔1个月，第三次接种在第二次接种后（61±1）天。开始接种疫苗的时间为移植后（97±8）个月。
　　研究人员分别在这些患者接种疫苗前、第二次接种前、第三次接种前以及第三次接种后的4周抽血采样，使用万泰酶联免疫吸附试验（北京万泰生物药业股份有限公司）检测体内的抗SARS-CoV-2抗体水平。
　　结果显示：未接种前的抗体检出率为0%；第一次接种后的抗体检出率为4%；第二次接种后的抗体检出率为40%；第三次接种后的抗体检出率为68%。在接种2剂疫苗后体内没有产生抗体（血清阴性）的59名患者中，在经历第三次接种后也有26名患者在体内出现了新冠疫苗的抗体。
　　所有40名在第三次给药前呈血清阳性的患者在4周后仍呈血清阳性；他们的抗体滴度从第三剂前的（36±12）增加到第三剂后1个月的（2676±350）。
　　截止到论文完成时，所有参与试验的移植患者在接种三剂疫苗后都没有发生新冠病毒感染，接种第三针后没有报告严重的不良事件，也没有发生急性排斥反应。
　　研究人员对无法产生抗体的患者进行分析后发现，他们都有几个共同的特点：年龄较大、免疫抑制程度更高、估算肾小球滤过率较低。
　　研究人员认为，向实体器官移植受者接种第三剂BNT162b2疫苗显著提高了疫苗的免疫原性，没有任何患者报告新冠病毒感染病例。但是，很大一部分患者仍然有感染新冠病毒的风险，应保持隔离措施，并鼓励这些患者的亲属接种疫苗。

原始来源：Kamar Nassim et al. Three Doses of an mRNA Covid-19 Vaccine in Solid-Organ Transplant Recipients.[J]. The New England journal of medicine, 2021, DOI: 10.1056/NEJMC2108861

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　　中日友好医院杨志豪对目前已经接种“灭活新冠疫苗”的20余例肾移植者的情况观察，接种后没有发生严重不良反应的病例，也没有发现移植肾功能的明显变化；但是免疫应答状况不是令人满意，只有1例抗体接近阳性的水平。（截止7月9日）
来源：https://mp.weixin.qq.com/s/6q1SzgMtAK2IjzCeFZvPKA

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美国：器官移植受接种第三剂mRNA新冠疫苗的有效性和安全性研究
Safety and Immunogenicity of a Third Dose of SARS-CoV-2 Vaccine in Solid Organ Transplant Recipients: A Case Series

　　针对SARS-CoV-2（新冠病毒）的mRNA疫苗接种2剂后的抗体反应在一般人群中表现良好，但在实体器官移植受者中反应不同。在约翰斯·霍普金斯大学医学院之前的两项研究中的第一项研究中，只有17%的移植受者在第一次接种后产生了抗体；在第二项研究中，第二次接种后移植受者产生抗体的比例提高到54%。在这两项研究中，即使是那些有抗体的移植受者，其抗体水平也远远低于健康人群的一般水平。此外，也有接种疫苗的移植受者中发生COVID-19（新冠肺炎）感染的报告。因此，约翰斯·霍普金斯大学医学院对器官移植受者加强接种第三剂新冠疫苗进行了观察研究，研究结果6月15日发表在《内科学年鉴》（Annals of Internal Medicine）上。研究表明，对于接受过器官移植的人来说，三剂量的疫苗比标准的两剂量方案更能提高对新冠病毒的抗体水平。
　　在2021年3月20日至2021年5月10日期间30名患者报告接受了第三剂疫苗接种。患者中位年龄为57岁（IQR，44-62岁），17人为女性，1人为非白人。没有患者在接种疫苗前报告与新冠肺炎相符的疾病或聚合酶链反应(PCR)检测呈阳性结果。
　　25名患者的维持性免疫抑制包括他克莫司或环孢素加霉酚酸酯。此外，24名患者使用了皮质类固醇，1名患者使用了西罗莫司，1名患者使用了贝拉西普。
　　初次接种疫苗的中位时间为移植后4.5年（IQR，2.3-10.5年）。在第三剂疫苗接种前，30名患者中有57%接受了2剂162b2疫苗（Pfizer/BioNTech），43%接受了2剂mRNA-1273疫苗（Moderna）。
　　在所有患者接受第三剂疫苗前的中位数9天（IQR，2-33天）测试了针对刺突蛋白的抗体；24例患者抗体滴度呈阴性，6例患者抗体滴度呈低阳性。患者在接种第二剂疫苗后的中位时间为67天（IQR，54至81天）接受第三剂疫苗；15名患者接种了Ad26.COV2.S疫苗（Johnson&Johnson/Janssen），9名患者接种了mRNA-1273疫苗（Moderna），6名患者接种了162b2疫苗（Pfizer/BioNTech）。
　　在第三剂疫苗后平均14天（IQR，14-17天）进行了抗体检测。在第三次接种前抗体滴度呈低阳性的6名患者中，第三次接种后抗体滴度呈高阳性。相比之下，在第三次接种前抗体滴度呈阴性的24名患者中，只有6人（25%）在第三次接种后抗体滴度呈高阳性。2人(8%)的抗体滴度呈低阳性，16人(67%)保持阴性。
　　总之，三分之一抗体水平为阴性的参与者和所有在接种加强剂前抗体水平为低阳性的参与者在接种第三针疫苗后，其抗体滴度增加。
　　在接种第三剂疫苗后7天，23名研究参与者还完成了一份关于不良反应的调查问卷。
　　其中，15名患者报告轻度或中度局部反应，1名患者报告严重的手臂疼痛。14名参与者最常见的全身反应是轻度或中度疲劳；1名患者报告严重头痛，1名患者报告严重肌痛。没有患者报告发烧反应，也没有观察到过敏反应或神经系统并发症。一名女性心脏移植受者在急性容量超负荷情况下接种第三剂疫苗7天后，发生了经活检证实的抗体介导的排斥反应。这名患者的针对刺突蛋白的抗体滴度没有增加，心脏功能保持正常，并且没有启动免疫抑制强化治疗。
　　研究者认为，考虑到疫苗可能带来的好处，这些不良反应似乎可以接受。然而，抗体反应似乎各不相同，应根据个人情况评估潜在的风险，如排斥反应。
　　此外，在额外的随访期间（尽管此次随访的持续时间有限），没有患者报告PCR确认的新冠病毒感染。研究者指出，这项研究只检查了抗体水平，未来的研究需要观察接种第三剂疫苗后免疫反应的增加是否与较低的新冠病毒感染率有关。
　　研究者指出，这些观察结果支持使用临床试验来确定是否可以将移植受者接种新冠疫苗的加强剂量纳入临床实践。这项研究的局限性包括一个小而异质的便利样本，并且没有中和抗体、B细胞记忆和T细胞反应的检测。
　　尽管第三剂疫苗似乎将移植受者的免疫反应提高到比一剂或两剂后更高的水平，但这些人可能仍然比已接种疫苗的普通人群面临更大的新冠病毒感染风险，因此，研究者建议移植受者和其他免疫力低下的人继续戴口罩，保持社交距离，并采取其他安全措施。

【附】法国巴黎 Pitié-Salpêtrière 医院实体器官移植受者（SOT）接种第三剂新冠疫苗的抗体反应报告：

　　2021年1月至2021年6月法国巴黎 Pitié-Salpêtrière 医院接种两剂BNT162b2疫苗（相隔28天）后抗体滴度呈阴性的SOT被纳入回顾性研究。
　　患者年龄中位数为63岁 (IQR：54-68)，78.4% (n=58) 为男性，包括45.9%的心脏 (n=34)、35.1%的肾脏 (n=26) 和 18.9%的肝脏 (n=14) 移植受者。首次注射BNT162b2的中位时间为移植后51.2个月（IQR：22.4-116.5）。87.3%使用基于钙调磷酸酶抑制剂的免疫抑制方案，88.7%使用霉酚酸，83.1%使用类固醇，14.1%使用mTor抑制剂。心血管并发症和糖尿病是最常见的合并症，发生率分别为44.4%和41.7%。
　　研究观察到接种第三剂疫苗后32天（IQR：30-36）的血清转化率为31.1%：其中肝移植受者42.9% (6/14)、肾移植受者19.2% (5/26) 、心脏移植受者35.3% (12/34)。在应答者中，抗尖峰IgG的中位滴度为366AU/mL。没有患者出现抗核衣壳抗体或报告新冠病毒感染症状。
　　研究表明，从移植到第一次接种的时间小于2年 [OR 7.19; 95%CI (1.17-44.28);p = 0.033] 和基于霉酚酸的方案 [OR 9.73; 95%CI (1.61-58.68); p = 0.013] 在第三次接种后较难出现针对新冠病毒的抗体反应。
　　本研究中总共有26.5%的患者报告了轻度至中度的副作用。
　　研究者表示，我们的数据增加了对SOT群体mRNA疫苗免疫原性的担忧，即使在三剂BNT162b2疫苗后，SOT仍可能面临新冠病毒感染的高风险。除其他安全措施外，为患者亲属接种疫苗可能是保护他们的相关选择。

原始来源：William A. Werbel, Brian J. Boyarsky, Michael T. Ou, et al. Safety and Immunogenicity of a Third Dose of SARS-CoV-2 Vaccine in Solid Organ Transplant Recipients: A Case Series. Ann Intern Med. [Epub ahead of print 15 June 2021]. doi:10.7326/L21-0282