临床免疫耐受2019年ATC热点及新进展

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临床免疫耐受2019年ATC热点及新进展
作者：王祥慧
作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏移植中心
来源：【原创】器官移植 2020年4月27日


　　2019年美国移植年会（American Transplant Congress，ATC）于2019年6月1日至5日在美国波士顿举行，来自全球4 500余名移植领域相关专家、学者及专业技术人员参会。本文概述了2019年ATC临床免疫耐受研究前沿热点内容。


　　临床免疫耐受目前仅在少数美国移植中心开展。肾移植受者常规应用免疫抑制剂，会耗费昂贵的人力、物力。实施临床免疫耐受存在争议，但对临床免疫耐受理想目标的探索并未止步。


　　一、临床诱导临床免疫耐受方案
　　“持久完全的混合嵌合”是从事这一领域研究的与会者共识，是临床免疫耐受取得成功的关键性标志。
　　美国斯坦福大学、麻省总医院和西北大学是美国肾移植临床免疫耐受十分活跃的3个应用研究单位。3家研究单位的临床免疫耐受诱导方案不尽相同、效果有差异，但能达到同样目的，其相似的诱导临床免疫耐受方案有肾移植+供者造血干细胞（HSC）输注。
　　混合嵌合是达到移植器官成功耐受的关键，为确保植入干细胞不发生排斥反应且稳定嵌合，采用的处理策略包括：（1）应用各种抗体；（2）应用短期免疫抑制剂；（3）全身照射（TBI）或全淋巴照射，包括清髓性预处理（MC）和非清髓性预处理（NMC）。
　　西北大学诱导临床免疫耐受长期效果最为理想。Leventhal在本次ATC上报道了该中心37例（16例活体非亲属，21例活体亲属）HLA不匹配活体肾移植诱导临床免疫耐受Ⅱ期临床试验（IDE13947）10年随访结果。
　　该中心实施的临床免疫耐受方案是肾移植前2周：供者HSC “动员，收集，预处理，冷藏备用”（-14 d），氟达拉滨30 mg/kg（-5 d，-4 d，3 d），环磷酰胺50 mg/kg（-3 d，3 d），TBI 200 Gy（-1 d，0 d）；促植入细胞（FCRx）（1 d）；他克莫司（FK506）（-2 d～14个月），FK506谷浓度（C0）6～12 ng/mL（3 d），C0≤3 ng/mL（3 d～14个月）；吗替麦考酚酯（MMF）（-2 d～12个月）。
　　西北大学诱导临床免疫耐受方案核心技术是FCRx细胞的输入，其功能特性为CD8+和aβ/γδTCR-，具有促进供者HSC归巢及嵌合、有助于移植物植入、诱导免疫耐受，预防移植物抗宿主病（GVHD）发生的作用。
　　37例HLA不匹配活体肾移植受者10年随访结果（11～117个月），年龄18～65岁，其中36例受者至少随访1年，最长近10年，2例再次肾移植。维持性免疫抑制剂为FK506+MMF。如果出现嵌合表现，移植肾功能和移植肾病理显示正常，则免疫抑制剂减量，在移植后12个月完全撤除。
　　结果显示，在36例中有34例移植后1个月外周血出现混合嵌合，显示植入成功（移植物+HSC），26例受者持续混合嵌合，免疫抑制剂全部撤除（18～106个月），所有持续混合嵌合的受者撤除免疫抑制剂后依然稳定，无排斥反应、dnDSA、自身免疫疾病发生，并保持抗感染免疫应答。8例受者出现短暂嵌合，应用低剂量免疫抑制剂，移植肾功能依然稳定。不良反应及并发症方面，有2例受者发生GVHD，其中1例Ⅱ度GVHD，应用糖皮质激素冲击治疗成功，1例Ⅲ度GVHD合并CMV感染在移植后11个月死亡。2例受者发生移植肾失功（与撤除免疫抑制剂无关），3例死亡[1例移植后11个月发生GVHD，1例移植后3.5年发生肺部感染，1例于移植后4.5年死于肺癌（吸烟 > 100包/年）]。随访105个月总体移植受者生存率94.4%，死亡删除的移植肾存活率为94.1%。
　　研究认为，应用FCRx+活体肾移植诱导免疫耐受的策略，可导致高度的持续混合嵌合及免疫耐受，并伴有GVHD发生（发生率5.5%）。优化及改进临床免疫耐受方案，减少严重不良反应是未来DCD供肾移植临床免疫耐受发展的主要方向。
　　Leventhal在本次大会宣布了西北大学将进行Ⅲ期临床免疫耐受试验，该项临床试验为多中心开放、随机对照、平行研究，预期研究时间为5年，计划入组120例活体供肾肾移植。


　　二、综合本次ATC 3所大学临床免疫耐受研究项目实施、长期效果的报道并做简要比较：
　　斯坦福大学应用方案为HLA完全匹配的29例受者中23例撤除免疫抑制剂，随访时间为2～120个月，持续混合嵌合8例（27.5 %）；而HLA不匹配的18例肾移植受者应用临床免疫耐受诱导方案无1例出现持续混合嵌合，所有受者均未全部撤除免疫抑制剂。
　　麻省总医院方案仅使HLA不匹配的10例肾移植受者中的4例受者完全撤除免疫抑制剂，随访时间为7～14年，有10例受者曾经出现短暂混合嵌合，但无1例出现持续混合嵌合，无HLA匹配病例成功撤除免疫抑制剂的报道。
　　西北大学方案（核心技术FCRx细胞的输入）显示总体效果位列第1，使HLA不匹配的37例肾移植受者中26例完全撤除免疫抑制剂，并出现持续混合嵌合，随访时间为18～117个月。


　　三、临床免疫耐受应用基础研究方面。
　　美国Sasaki报道了应用一种新型制剂venetoclax促进灵长类动物的混合嵌合和肾移植免疫耐受的研究结果。在小鼠模型中，特异性抑制Bcl-2已被证明可以促进混合嵌合和异体皮肤移植耐受，而不需要骨髓抑制条件。为了将这一方法推广到非人灵长类动物，应用venetoclax结合减少骨髓抑制治疗进行肾和骨髓联合移植。结果显示，venetoclax应用后，混合嵌合率显著升高、且时间更长、中性粒细胞及血小板未减少。移植受者也获得了长期免疫抑制剂撤除、无排斥反应的同种异体肾移植存活。venetoclax增强细胞凋亡是一种很有前途的诱导耐受策略，可以在不引起骨髓抑制并发症的情况下实现强有力的混合嵌合和同种异体移植耐受，有望进入人类的诱导耐受临床试验。
　　关于临床免疫耐受的实施，不同的移植中心诱导策略与技术相似又有不同。临床现象的变化、结果的差异、混合嵌合蕴含的机制等移植免疫问题，留待思考与深入探索。


摘自：《学术盘点 |2019 ATC器官移植国际前沿热点及新进展概述（上）》
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/f0BABFyZohdxaYJSmvDMhA

王祥慧.2019 ATC 器官移植国际前沿热点及新进展概述[J]. 器官移植,2020,11(2): 222-233.