认识对乙酰氨基酚导致的肝衰竭

大光

认识对乙酰氨基酚导致的肝衰竭
来源：首都新肝论坛 2019-5-27


　　对乙酰氨基酚（N-acetyl-paminophenol）是一种广泛使用的非处方解热镇痛药。推荐治疗量的对乙酰氨基酚通常被认为是安全的，然而即便如此，该药仍然可能导致急性肝功能衰竭（ALF），对乙酰氨基酚也因此越来越受到全世界的广泛关注。


毒理简介


　　对乙酰氨基酚从小肠吸收，口服片剂1～2小时或口服液30分钟后可达血清浓度峰值。检测到的水平一般不超过130μmol/L，具体浓度取决于胃排空速度。它的作用机制与抑制环氧酶和调节内源性大麻素相关。对乙酰氨基酚吸收后，主要在肝脏经葡萄糖醛酸化和硫酸化，代谢变成水溶性物质，经尿液排出；较小的一部分（10%～15%）经过细胞色素P450（同工酶CYP1A2、CYP2E1，CYP3A4）羟基化，形成了强力的烷化物对乙酰苯醌亚胺（NAPQI），与葡萄糖醛酸结合后经胆汁排泄。
　　因为受到葡糖醛酸化和硫酸化的影响，对乙酰氨基酚的治疗指数小。因此，增加对乙酰氨基酚的剂量，将导致大部分对乙酰氨基酚活化成为NAPQI，耗尽肝脏中储存的谷胱甘肽。当谷胱甘肽的消耗达到危险水平，NAPQI将影响肝细胞结构，从而导致肝细胞损伤。
　　值得注意的是，肝硬化患者体内对乙酰氨基酚的生物活性持久，因此，这些患者NAPQI生成的风险增加。住院病人往往因营养不良、疾病和低体重，谷胱甘肽储备减少，这可能会导致正常推荐剂量的药物导致肝损害。


临床表现


　　对乙酰氨基酚诱导的肝毒性特点是服药后36小时内血清转氨酶急剧升高。肝细胞损害高峰于药物过量后2～5天出现，可表现为严重的凝血障碍，肾损伤，肝性脑病和脑水肿。而往往转氨酶升高和凝血障碍峰值出现在服药后第3天，但肝性脑病峰值出现在服药后第5天。对乙酰氨基酚中毒导致的肾功能衰竭可出现在严重肝损伤之前。
　　由于大量NAPQI极度抑制线粒体功能，常出现乳酸酸中毒，并于发病的早期出现。此类乳酸酸中毒的表现出现在发病24小时内，然后分解；后期的乳酸性酸中毒可能反映容量不足和全身灌注不足。持续性的乳酸性酸中毒反映肝脏清除乳酸能力降低，提示不良预后。
　　急性肝功能衰竭（ALF）与慢性肝衰竭急性发作相比，临床表现更为严重和急骤。它的死亡率高达50%，取决于：服用对乙酰氨基酚后至开始NAC（乙酰半胱氨酸）治疗的时间、年龄、合并症、凝血障碍严重程度、感染/炎症表现、脑水肿表现。
　　持续高氨血症引起脑水肿，导致颅内高压，这个并发症在肝硬化患者中非常少见。随着肝脏释放氨、乳酸和促炎因子，对乙酰氨基酚诱导的ALF对全身和内脏的血液动力学产生显著而急剧的影响。
　　由于抗炎反应综合症，感染复发很常见。令人意外的是该类患者出血风险很低，这是由于异常的促凝和抗凝因子之间的相互平衡。单次服药的预后好于间歇服药患者。这很可能与多因素相关。


治疗措施


　　治疗对乙酰氨基酚过量的措施是补充还原型谷胱甘肽储备，促进NAPQI以无毒性方式清除。谷胱甘肽的合成依赖于获得含巯基的氨基酸、左旋半胱氨酸及其前体-乙酰半胱氨酸（NAC）。即使发病48小时后给此类患者服用乙酰半胱氨酸，仍可减少死亡率，尽管这种后期作用机制可能与早期使用有区别，它可能与钠负荷和抗氧化性能有关，可减少升压药的需求，减轻脑水肿，从而增加30%的生存率。
　　对乙酰氨基酚诱导肝衰竭的随机对照试验研究很少。许多临床干预措施仍建立在经验基础上，或只是采用其它重症病房的方案。在等待自体肝再生或肝移植时应进行ICU支持治疗，以保护重要器官功能。对于急诊肝移植患者，不推荐用亚低温治疗来避免脑水肿发生，尽管这种治疗方案在难治性颅高压患者中可能有效。
　　肝移植可能挽救重症患者生命。肝移植后的存活率在过去的三十年内得到提高，在肝衰竭专科治疗中心，1年存活率达80%，5年存活率达70%。肝移植后3个月内死亡风险最高，与感染、年龄、供体器官少或部分移植、使用ABO血型不符的供体肝相关。
　　值得注意的是，事实上只有少数的对乙酰氨基酚过量患者进行移植。这些患者常与合并症、药物滥用或社会心理学禁忌相关。把白蛋白透析（MARS，分子吸附再循环系统）和血浆置换作为这些患者支持治疗。事实上，血浆置换和MARS增加体循环血管阻力，动脉压和脑灌注。尽管近期一项对ALF患者进行的随机对照试验指出，MARS治疗对等待肝移植患者的存活无明显影响，但这仅是一项试验，使用肝辅助设置是否能改善ALF非移植患者生存率还有待证实。


原文来源：【原创】重症医学2018-10-28（作者：重症行者翻译组 林建华 翻译)

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