他克莫司缓释胶囊在肾移植术后的早期应用

大光

　　欧洲9个国家的移植专家组成的COMMIT委员会共识认为，影响移植肾长期存活的可调控危险因素主要包含患者药物依从性及血药浓度个体内变异度（IPV），并且推荐转换为他克莫司缓释胶囊（Tac-ER）剂型改善患者依从性及血药浓度IPV以达到改善移植物长期存活的目的。与每日2次的他克莫司即释胶囊（Tac-IR）相比，Tac-ER的血药浓度峰值略低，而达峰时间更长。国外大量研究证实了Tac-ER的有效性及安全性，及其在改善患者依从性方面的优势。华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所回顾性分析68例肾移植受者临床资料，评估中国人群肾移植术后早期应用Tac-ER的有效性及安全性。现摘录相关内容以供学习参考。



　　一、一般资料
　　回顾性分析华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所2019年4月～2020年8月34对供肾、68例肾移植受者的临床资料，所有受者随访时间为6个月。
　　纳入标准：（1）年龄18～70岁；（2）术前群体反应性抗体≤10%；（3）接受公民逝世后器官捐献供肾单肾移植的终末期肾病患者。
　　排除标准：（1）有全身或局部活动性重要感染征象；（2）ABO血型不相容；（3）多器官移植；（4）移植前服用过其他研究药物；（5）过去5年的恶性肿瘤或恶性病史（成功治疗的皮肤非转移性基底或鳞状细胞癌除外）。
　　接受同一供者肾脏的2例受者术后分别使用Tac-ER（Tac-ER组，34例）和Tac-IR（Tac-IR组，34例）。
　　Tac-ER组，年龄（40±10）岁，男27例，女7例，身高（168±7）cm，体质量（60±10）kg，原发病包括慢性肾炎6例、IgA肾病3例、糖尿病肾病3例、多囊肾2例、其他20例，细胞色素P450（CYP）3A5代谢型3*3型17例、1*1/1*3型17例，移植物功能延迟恢复发生率为29%；
　　Tac-ER组，年龄（41±10）岁，男26例，女8例，身高（168±7）cm，体质量（61±9）kg，原发病包括慢性肾炎4例、IgA肾病5例、糖尿病肾病1例、其他24例，CYP3A5代谢型3*3型15例、1*1/1*3型19例，移植物功能延迟恢复发生率为29%。
　　免疫抑制方案：
　　两组受者采用T细胞清除剂或巴利昔单抗诱导治疗。
　　术后免疫抑制维持方案：Tac-ER组采用Tac-ER（新普乐可复，日本安斯泰来制药有限公司）+吗替麦考酚酯+泼尼松三联免疫抑制方案；Tac-IR组采用Tac-IR（普乐可复，日本安斯泰来制药有限公司）+吗替麦考酚酯+泼尼松三联免疫抑制方案。
　　两组他克莫司均于肾移植术后48h内口服，Tac-ER每日早晨口服1次，Tac-IR间隔12h早晚分2次口服。初始剂量依据受者CYP3A5药物基因型并结合体质量初步给药：*1/*1型和*1/*3型为快代谢型，每日0.10～0.12mg/kg口服给药；*3/*3型为慢代谢型，每日0.05～0.10mg/kg口服给药。之后依据目标浓度调整药物剂量，两组术后6个月内他克莫司目标浓度均为7～9ng/mL。吗替麦考酚酯于术后24h内按每日1.0～1.5g间隔12h分2次口服。术前及术后1、2d静脉滴注甲泼尼龙300～500mg/d，术后3d开始改为口服泼尼松50mg/d，每日递减10mg，至术后7d口服10mg/d维持。


　　二、结果
　　（一）两组受者他克莫司剂量和浓度变化
　　Tac-ER组平均日剂量高于Tac-IR组，差异有统计学意义（F=8.386，P=0.005）；两组术后4、7、10、14、28d及术后3个月他克莫司谷浓度差异均有统计学意义（均为P<0.05，图1A）。不同剂型他克莫司对受者他克莫司谷浓度的主效应有统计学意义（F=6.736，P=0.012）。对不同剂型他克莫司因素进行单独效应的检验，Tac-ER组在术后1个月内的谷浓度均低于Tac-IR组，在术后3、6个月高于Tac-IR组。两组术后4、21、28d及术后3、6个月他克莫司谷浓度差异均有统计学意义（均为P<0.05，图1B）。术后4d Tac-ER组他克莫司谷浓度低于目标浓度，为（6.14±4.04）ng/mL，低于Tac-IR组的（9.41±5.47）ng/mL（F=7.854，P=0.007，图1B）。


　　在快代谢型受者中，Tac-ER组的日剂量高于Tac-IR组，差异有统计学意义（F=10.149，P=0.003）。对不同剂型他克莫司因素进行单独效应的检验，术后1个月内差异均有统计学意义（均为P<0.05）。不同剂型他克莫司对受者他克莫司谷浓度影响有统计学意义（F=14.248，P=0.001）。对不同剂型他克莫司因素进行单独效应的检验，Tac-ER组他克莫司谷浓度在术后3个月内较Tac-IR组低，术后6个月时较Tac-IR组高，但仅在术后4、28d时两组差异有统计学意义（均为P<0.05）。Tac-ER组术后4d谷浓度未达目标浓度，其余均达目标浓度范围（图2）。


　　在慢代谢型受者中，Tac-ER组的日剂量高于Tac-IR组，差异有统计学意义（F=4.342，P=0.046）。对不同剂型他克莫司因素进行单独效应的检验，仅在术后3个月时两组差异有统计学意义（F=7.567，P=0.01）。两组均达目标浓度，不同剂型对受者他克莫司谷浓度无影响（F=1.150，P=0.293，图3）。


　　（二）两组受者他克莫司谷浓度个体内变异度
　　术后1个月内Tac-ER组IPV较Tac-IR组高（P=0.032），术后1～6个月两组IPV差异无统计学意义（P=0.055）。快代谢型受者和慢代谢型受者IPV与总观察人群呈相同趋势，快代谢型受者中，两组IPV差异均有统计学意义（均为P<0.05）；慢代谢型受者中，两组IPV差异均无统计学意义（均为P>0.05，表1）。


　　（三）两组肾功能变化情况
　　不同剂型他克莫司对受者血清肌酐及估算肾小球滤过率（eGFR）影响差异均无统计学意义（分别为F=0.079、P=0.780，F＝0.004、P=0.947）；组别×时间的交互作用差异均无统计学意义（分别为F=0.345、P=0.959，F＝0.477、P=0.889）；时间对受者血清肌酐、eGFR影响有统计学意义（分别为F=19.204、P<0.001，F＝57.478、P<0.001）。术后6个月，Tac-ER组和Tac-IR组血清肌酐分别为(126±26)、(120±28)μmol/L，eGFR分别为(56±13)、(60±15)mL/(min·1.73m2)（图4）。


　　（四）急性排斥反应发生率及受者和移植物存活率
　　两组急性排斥反应均于术后1个月内发生，Tac-ER组6例受者发生急性排斥反应，其中1例经活检证实的轻度急性排斥反应，5例临床诊断的急性排斥反应；Tac-IR组1例受者发生急性排斥反应。Tac-ER组和Tac-IR组急性排斥反应发生率分别为18%和3%，差异无统计学意义（P>0.05）。两组均无移植物丢失及受者死亡，受者和移植物存活率均为100%。
　　（五）不良事件发生情况

　　Tac-ER组和Tac-IR组药物相关不良事件发生率分别为94%和97%，差异无统计学意义（P>0.05）。Tac-ER组感染率为18%，Tac-IR组感染率为29%，差异无统计学意义（P>0.05）。感染主要为尿路感染和肺部感染，导致更换免疫抑制药的感染主要为微小病毒感染。其余药物相关不良事件包括骨髓抑制、新发贫血、新发血小板减少、肝功能异常、高胰酶血症、新发高脂血症、新发糖尿病及胃肠道不适，两组差异均无统计学意义（均为P>0.05）。


　　三、讨论
　　美国器官获取和移植网络/移植受者科学登记系统2020年数据显示肾移植10年移植失败率近50%，改善移植肾的长期存活已成为肾移植发展的长期挑战。COMMIT委员会共识认为在肾移植受者中，长期存活率低的可调控因素包括依从性差、免疫抑制药谷浓度IPV高、免疫抑制不足或过度、免疫抑制最小化、免疫抑制相关不良反应、新生供者特异性抗体、早期缺血-再灌注损伤和移植物功能延迟恢复以及心血管和代谢并发症，并且推荐转换为Tac-ER，改善患者依从性及血药浓度IPV以达到改善移植物长期存活的目的。
　　Tac-ER的有效性及安全性与Tac-IR相似。有研究报道，Tac-ER组和Tac-IR组受者和移植物总体存活情况的相似，虽然Tac-ER组经活检证实的急性排斥反应发生率较Tac-IR高，但差异无统计学意义。也有研究表明，将Tac-IR转换为Tac-ER可显著改善肾移植受者的依从性，并降低他克莫司浓度IPV。他克莫司每日1次方案明显优于每日2次方案，转换3个月后可使依从性改善21.1%。一项前瞻性研究纳入40例稳定期的肾移植受者，按1∶1的剂量比将Tac-IR转换为Tac-ER，结果显示转换后他克莫司浓度IPV由14.1%下降至10.9%，且快代谢型受者转换后IPV下降最为显著。
　　本研究结果显示，Tac-ER组他克莫司日剂量均高于Tac-IR组。在肾移植术后早期，Tac-ER在初始应用时全身暴露量较低，术后4d他克莫司谷浓度明显低于Tac-IR组，且低于目标浓度，至术后7d达与Tac-IR组相似谷浓度，在快代谢型受者中更为明显，这与国外研究结果相似。
　　此外，Tac-ER组术后1个月内他克莫司谷浓度IPV较Tac-IR组高，而术后3～6个月较Tac-IR组低，在快代谢型及慢代谢型受者中均发现与总观察人群相同的变化趋势，但快代谢型受者的差异更显著。术后早期Tac-ER组IPV较高可能与受者处于恢复期有关，胃肠道功能紊乱、血红蛋白水平、白蛋白水平、液体入出量等影响他克莫司药代动力学的不稳定因素较多，且Tac-ER释放缓慢，在小肠内停留时间较长，受CYP3A5代谢型影响较大，其代谢周期较长，药物调整周期也较Tac-IR长。因此，每日1次口服药物导致血药浓度波动较大，每日2次速释胶囊反而较为稳定。在术后1～6个月，受者各方面趋于稳定，药物吸收利用达到稳态，Tac-ER组依从性较高，IPV较Tac-IR组降低，这与国外研究结果相似。
　　本研究还发现，至术后6个月时两组肾功能相似，Tac-ER组急性排斥反应发生率较Tac-IR组高，感染率较Tac-IR组低，但差异均无统计学意义。两组急性排斥反应均发生在术后1个月内，大多为临床诊断的急性排斥反应，经糖皮质激素冲击治疗可好转。Tac-ER组急性排斥反应发生率较高可能与术后早期Tac-ER全身暴露量不足及术后1个月内他克莫司谷浓度IPV较高有关。因此，术前应常规检查肾移植受者CYP3A5基因型，并且根据不同基因型指导受者用药。对于口服Tac-ER的受者可以术前提前给药或首次负荷剂量给药，以提高术后早期Tac-ER全身暴露量；术后1个月内应加强血药浓度监测，在快代谢型受者中更应注意早期应用Tac-ER的血药浓度波动，及时调整药物剂量以避免血药浓度过低或过高导致的排斥反应或药物不良反应；同时可以使用较强的T细胞清除剂作为诱导治疗，以减少急性排斥反应的发生。
　　虽然本研究为配对研究，同一供者两个供肾分别为研究组和对照组，大大减少了两组之间供肾不同带来的差异，很大程度地减少偏倚，但样本量有限，且观察时间较短，仍需要进一步研究以确定基于Tac-ER的免疫抑制方案是否有潜力改善肾移植受者的长期预后。
　　综上所述，Tac-ER的有效性和安全性与Tac-IR相似，但需要口服更高剂量才能达到与Tac-IR相似的血药浓度。Tac-ER组术后1个月内IPV较Tac-IR组高，1个月后较Tac-IR组低，因此，初始应用Tac-ER建议于术前1～2d提前开始口服，或以负荷剂量作为首剂量口服提高肾移植术后早期Tac-ER的全身暴露量，并结合CYP3A5基因型以指导用药，建议使用T细胞清除剂作为诱导治疗，预防暴露不足导致的术后早期急性排斥反应。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：邹志宇,陈松,昌盛,代林睿,潘梓文,张倩倩,杨圆源,侯轶博,陈任杰,余陈真,张伟杰. 他克莫司缓释胶囊在肾移植术后的早期应用[J]. 器官移植,2023,14(2): 257-264.


【链接】


比较他克莫司缓释胶囊与普通制剂在中国肾移植患者的药代动力学
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他克莫司不同制剂在稳定肾移植受者中的药代动力学比较研究
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肾移植受者将他克莫司胶囊切换为他克莫司缓释制剂的的经验
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肾移植后他克莫司普通剂型转换为缓释剂型时基于基线谷浓度的调整方案
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他克莫司缓释胶囊药物动力学特征及其临床意义
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肾移植术后使用他克莫司缓释剂的快速代谢者的肾功能减退增加
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肾移植受者中他克莫司的扁平峰值吸收模式及相关的药物基因组变异
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《实体器官移植他克莫司个体化治疗专家共识》（2021年）摘读
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