同种异体肾移植术后长期应用雷公藤多苷的临床观察

大光

　　雷公藤多苷（TII）具有显著而独特的抑制机体免疫反应的作用，在既往临床研究证实TII能有效地降低肾移植早期急性排斥发生率的基础上，原南京军区南京总医院对121例长期应用TII的肾移植受者进行了5年的随访观察（2007年），探讨肾移植受者应用TII的长期效果。现摘录相关内容以供学习参考。

　　一、一般资料
　　选取本院1994年1月～1998年6月期间首次成人异体尸肾移植327例中的223例作为观察对象，其中男172例，女51例，平均年龄(34.2±11.8)岁。所有患者均无并发感染、环孢素（CsA）肾中毒及手术并发症等。
　　进入本临床研究的肾移植患者按设计方案分为三组，即接受常规剂量TII联合治疗组（简称常规剂量组，n=82）和接受双倍剂量TII联合治疗组（简称双倍剂量组，n=39），以同期未接受TII治疗的肾移植患者列为对照组（n=102）。
　　所有接受TII治疗的肾移植患者均以“三联”免疫抑制剂诱导和维持治疗为基础，辅以下述常规剂量和双倍剂量的TII（由泰州美通药业有限公司生产），TII含雷公藤内酯醇30μg/10mg/片，患者术前或术后维持雷公藤内酯醇为180～360μg/d。
　　所有入选患者均不接受单克隆或多克隆抗体诱导治疗。
　　“三联”免疫抑制剂的应用：以糖皮质激素、CsA和硫唑嘌呤（Aza）作为防治排斥的“三联”免疫抑制基础药物，免疫抑制治疗分为诱导和维持两个阶段。糖皮质激素：手术开始静滴5%葡萄糖 250ml加甲泼尼松（MP）1.0g至动静脉吻合结束，术后第1、2d各静滴0.5g；于术后第 3d开始口服泼尼松80mg/d，逐日按10mg/d减量至20mg/d维持6个月，再减至17.5mg/d，1年后以5～10mg/d 维持。CsA：术后血肌酐（SCr）下降至原SCr水平的1/2时开始口服CsA[4mg/kg/d]，待肾功能恢复正常后，CsA剂量加至6～8mg/kg/d，然后根据临床和血CsA谷值浓度调整剂量（术后4个月内150～300μg/L，4个月后100～200μg/L），术后1年一般以1.5～4mg/kg/d维持。Aza：术前1d给予200mg，手术当天100mg，然后按50mg/d维持。
　　三组患者的原发病均以慢性肾炎为主，其组间性别、年龄、供肾的冷缺血和热缺血时间、淋巴细胞毒性试验（CDC）和群体反应性抗体（PRA）水平均非常接近。患者临床资料见表1。


　　二、TII应用方法
　　常规剂量TII组：按1mg/kg/d剂量口服，术前服用TII至少7d，术后维持5年以上。
　　双倍剂量TII组：按2mg/kg/d剂量口服，术前7d开始应用，并维持至术后1个月，改为1mg/kg/d，维持5年以上。

　　三、结果
　　（一）长期存活率的比较
　　（1）人存活率
　　接受TII治疗的121例患者中，3个月内因肺部感染死亡2例，均为双倍剂量组的患者，常规剂量组无一例死亡。其后3年中无新增死亡病例，第4、5年中有3例患者死于上消化道出血、脑溢血和食管癌。在102例对照组患者中5年内共有11例死亡，分别为肝功能衰竭5例，肺部感染、骨髓抑制并发感染和脑溢血各2例。所有死亡患者均带肾死亡。
　　TII组和对照组5年人存活率分别为95.9%和89.2%，其差异无统计学意义。
　　（2）移植肾存活率
　　TII组共有11例患者于术后5年内丧失了移植肾功能，肾移植术后1年内丧失肾功能的2例患者均为常规剂量TII治疗者，而双倍剂量TII组在1年内无一例移植肾功能丧失。对照组有23例最终丧失了移植肾功能。
　　TII组和对照组5年肾存活率分别为90.9%和77.5%，两组间差异具有非常显著性意义（P<0.01）。
　　（二）移植肾排斥发生率的比较
　　（1）急性排斥
　　肾移植术后3个月内TII组急性排斥发生率明显低于对照组，分别为4.1%和26.5%，而双倍剂量组在术后3个月内无一例发生急性排斥。接受常规剂量和双倍剂量TII治疗后的肾移植受者，术后12个月内移植肾病理证实的急性排斥发生率明显低于对照组（表2），而且TII组出现急性排斥的病理程度也比对照组轻。在TII组的6例急性排斥者中，5例为细胞性排斥，1例为血管性排斥。根据Banff分类法，5例细胞性排斥为中度急性排斥（ⅡA级）。相反，对照组患者所发生的27例急性排斥中，Banff分类为重度急性排斥（Ⅲ级）和中度急性排斥（ⅡB级）者各11例。


　　（2）慢性移植肾肾病（CAN）
　　随访5年期间，TII组经肾活检证实为CAN的发生率明显低于对照组，分别为7.4%和12.7%；CAN患者具有很高的急性排斥发生率，TII组和对照组分别为7%和76%，提示CAN患者有过急性排斥的发生。TII组与对照组肾移植术后5年无CAN发生率比较的差异有显著性差异（P<0.01）。
　　（二）移植肾功能的比较
　　应用SCr对意向性治疗的患者进行分析，分析只有带肾功能的移植受者资料。发现肾功能与移植后第1年内是否发生急性排斥密切相关。在随访满5年的对照组未发生急性排斥的患者中，术后5年内SCr水平基本保持在(2.1±0.7)mg/d；TII组术后5年平均SCr水平为(123.76±17.68)μmol/L，两组比较差异有显著性意义（P<0.05）。 TII组的大多数受者术后5年内肾功能正常，肾功能异常（SCr≥132.6μmol/L）的发生率明显低于对照组，分别占33.6%和61.8%。以SCr倒数到达透析需要的时间（1/SCr为0.1）进行预测，即1/SCr值由0.5～0.1预期到达的时间（月）。TII组与对照组之间预期值的比较分别为0.5：90.14和42.67；0.2：164.71和66.79；0.1：186.91和78.08。
　　（三）CsA剂量的比较
　　术后5年内常规剂量组和双倍剂量组患者的CsA用量均明显低于对照组（表3），但常规剂量组和双倍剂量组之间的CsA剂量并无明显差异（P>0.05）。TII组任何时间CsA谷值浓度略低于对照组，但无统计学意义。


　　（四）TII治疗的不良反应
　　临床观察结果表明，TII组的121例患者均能很好地耐受常规剂量和双倍剂量TII治疗，但TII组肺部感染发生率明显高于对照组，分别为11.6%和7.3%。接受双倍剂量TII的39例患者中发生感染者4例（10.3%），其中1例于术后45d发生严重的肺部巨细胞病毒感染。
　　TII组外周血白细胞减少发生率均明显低于对照组，分别为1.7%和3.9%。
　　肝功能异常发生率在两组之间并无明显差异（10.1%vs9.0%，P>0.05），但是在TII组有3例患者血清转氨酶升高至正常值的2倍，胆碱酯酶和血清清蛋白降低，但无血清胆红素升高，减少TII用量后上述症状均得到控制。
　　两组均有部分患者出现恶心、呕吐或食欲下降等消化道反应，分别为8.8%和9.1%。

　　四、讨论
　　本研究严格按照设计方案，以同期接受同样的“三联”免疫抑制剂治疗为基础，对接受常规剂量和双倍剂量TII治疗的患者进行系统的临床对照研究，进一步探讨TII防治移植肾急性排斥的效果，观察同种异体成人肾移植术后应用TII的长期临床效果。
　　（一）TII能有效降低移植肾排斥反应
　　本研究发现，TII合并“三联”免疫抑制治疗能显著降低肾移植患者术后急性排斥的发生率，达到前所未有的水平。TII组与对照组患者术后3个月内急性排斥发生率分别为4.1%和26.5%，差异具有非常显著性意义，而双倍剂量组在术后3个月内无一例发生急性排斥。TII组中发生急性排斥的病理程度也比对照组轻，同时，CAN的发生率明显低于对照组，分别为7.8%和12.7%，这显然与早期发生急性排斥有关。说明TII不仅能有效地防止移植肾急性排斥，减轻急性排斥的程度，而且能降低CAN的发生率。
　　（二）TII显著能提高移植肾的长期存活率
　　急性排斥发生的时间、次数和移植肾组织损伤的程度不仅直接关系到术后移植肾功能的恢复，而且影响其长期存活。本研究结果进一步证实，合并TII的免疫抑制治疗对移植肾术后远期预后也有良好效果，TII组5年肾存活率为90.9%，显著高于对照组的77.5%。联合TII治疗不仅能提高患者术后5年移植肾存活率，移植肾的功能状态也较好，TII组的大多数受者术后5年内肾功能正常，肾功能异常（SCr≥132.6μmol/L）的发生率明显低于对照组。以SCr倒数到达透析需要的时间（1/SCr为0.1）进行预测，结果也表明TII联合治疗能降低CAN发生率，延缓慢性移植肾功能减退的进程，提高移植肾的长期存活率。
　　（三）TII与CsA联合有协同作用
　　在肾移植临床方面，TII对于防治移植肾急性排斥具有很大的潜力。根据大鼠肾移植动物试验，TII与CsA联合使用可减少1/4的CsA剂量，这一结果表明TII与CsA有协同作用。本研究也发现TII不仅能降低移植肾急性排斥，而且与CsA联合应用能明显减少CsA用量，减少药物的不良反应和并发症。从整体来看，本组所有患者CsA的用量均普遍少于国外报道，而TII组CsA的用量又少于对照组。经过5年的临床实践证实，TII与CsA联合应用时，减少CsA的用量是可行的。
　　（四）长期应用TII的不良反应轻
　　TII不良反应轻微，最适宜于长期用药。此外，TII来源丰富，价格低廉，这都决定其在肾移植的应用中将有良好前景。杨俊伟等已经证实TII片中最主要的有效成分为雷公藤内酯醇，其含量为0.3%，即每片TII（10mg）中含30μg的雷公藤内酯醇，以每天服用6片TII计，雷公藤内酯醇的用量为180μg，双倍剂量为360μg。根据本组临床观察，双倍剂量TII防治移植肾急性排斥的效果最理想，但不良反应明显重于常规剂量组，这可能是TII与CsA的协同作用和（或）Aza叠加作用之故。因此，在临床应用TII 时可考虑适当减少CsA的用药剂量，或撤停Aza。本研究证实，TII合并CsA、糖皮质激素和Aza的抗急性排斥作用十分显著，尤其以双倍剂量组疗效更为显著。该组术后3个月内无一例发生急性排斥，但该组患者术后合并感染发生率较多，也从一个方面说明其免疫抑制作用很强，故在今后的临床实践中，注意剂量调整或删除Aza亦是完全可能的。为避免TII的不良反应，我们在使用TII的过程中体会到：动物实验研究表明TII能有效抑制活化的T淋巴细胞。因此，肾移植术前口服TII时间不宜过长，一般不超过7d。肾移植术后使用双倍剂量TII也不宜超过1个月，术后以常规剂量TII长期维持是安全的。特别需注意的是在防治移植肾急性排斥过程中，应防止过度免疫抑制，避免严重感染，及时了解肾移植受者的免疫抑制状态，调整免疫抑制剂剂量。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：季曙明,王庆文,尹广,陈劲松,殷立平,沙国柱,唐政,刘志红,黎磊石.同种异体肾移植术后长期应用雷公藤多苷的临床观察[J].医学研究生学报,2007,(01):53-57.

【链接】

雷公藤多甙在肾移植领域的应用
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=35176

雷公藤对于肾移植后出现蛋白尿的应用
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=23685

雷公藤多苷片在肾移植术后早期抗排斥中的作用
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雷公藤多苷片治疗肾移植术后西罗莫司相关蛋白尿的临床研究
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基于国家药品评价抽检探讨雷公藤多苷片的质量现状
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