肾移植术后免疫抑制治疗对男性生殖功能的影响

大光

本文总结了包括环孢素、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯、咪唑立宾等一些常用的肾移植术后免疫抑制剂的生殖毒性。


肾移植术后免疫抑制治疗对男性生殖功能的影响
作者：李家兴、王嘉宇、尹航
作者单位：首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科
来源：《中国性科学》 2022年第31卷第10期


　　肾移植已成为终末期肾病（ESRD）患者的首选治疗方法。而肾移植术后的免疫抑制治疗是降低术后早期急性排斥反应（AR）发生率，改善移植受者存活率和肾存活率必不可少的手段。环孢素A（CsA）、他克莫司（FK506）、西罗莫司/雷帕霉素（RAPA）、环磷酰胺（CP）、吗替麦考酚酯（MMF）和咪唑立宾（MZR）是常用的术后免疫抑制治疗方案中最重要的组成部分，这些免疫抑制药物可在减少术后早期急性排斥反应及延长患者生存期的同时，显示出明显的生殖毒副作用和狭窄的治疗窗口浓度。目前，大多数关于免疫抑制治疗的副作用的研究都集中在对肝脏、肾脏、胰腺和其他器官的毒性作用上，对生殖系统的毒性作用的研究还不够全面。随着肾移植手术的广泛应用，接受肾移植治疗的儿童和青年会越来越多，而术后免疫抑制治疗可能会对其性激素水平、生育能力、妊娠结局产生有害影响。因此，保护肾移植术后男性生殖系统功能对这些患者显得尤为重要。本研究以近年来国内外相关文献为依据，归纳、总结、评述肾移植术后免疫抑制剂对男性生殖功能的影响，以期指导医生优化肾移植术后的长期免疫抑制治疗方案，对有生育需求的年轻男性患者进行个性化治疗。


1　钙调磷酸酶抑制剂（CNI）
　　CNI是一类以抑制钙调磷酸酶为作用特点的免疫抑制剂。人类精子中含有一种名为PPP3CC/PPP3R2的功能性钙调磷酸酶，其在附睾转运过程中赋予精子中段活性。CNI可以抑制精子特异性钙调磷酸酶，从而导致精子活力下降和形态缺陷。有研究指出，钙调磷酸酶抑制剂与其他药物联用时，有可能加重其生殖毒性。地尔硫卓常和免疫抑制剂常共同用于治疗肾移植术后高血压，但是在一项动物实验中发现，地尔硫卓能增加钙调磷酸酶抑制剂的睾丸毒性。因此，在器官移植后的免疫抑制治疗中应谨慎联合使用两类药物。
1.1 环孢素（CsA）
　　由于CsA在临床中的应用时间较长，其生殖毒性的研究较为全面。
　　CsA可以显着降低大鼠的精子数量、精子活力及受精率和囊胚发育率。Seethalakshmi L等研究发现，给大鼠注射CsA可导致睾丸重量、精子数量、精子活力和受精能力呈剂量依赖性下降。Srinivas M等报道了20mg/kg/d CsA即可建立大鼠睾丸毒性模型，其对精原细胞和附睾有直接的损害作用，可致附睾精子成熟障碍、头尾发育异常。CsA也可以引起睾丸损害，病理表现为各级生精细胞萎缩，生精细胞层数减少，曲精小管明显损害，管腔直径减小，腔内精子样物质减少甚至消失。
　　CsA的生殖毒性在临床试验中也同样得到了证实。研究表明，CsA引起的精子异常包括头部和尾部偏离正常形状。在剂量相关性方面，当CsA剂量为1.3～2.0mg/kg/d时，其对主要精子参数没有显著影响；如果剂量＞2.0mg/kg/d，可能会导致弱精子症。一项针对不育肾移植患者的研究发现，精子浓度和直线速度（VSL）与CsA全血谷浓度呈负相关。在性激素水平方面，成人和青少年肾移植患者的性腺激素水平不受CsA治疗的影响，治疗剂量的环孢素对男性肾移植患者的性激素水平影响不明显。
　　现有证据表明，CsA确实会对男性肾移植患者的生育能力产生剂量和时间依赖性的毒性作用，应在特殊预防措施和医疗监督下给药。如果能以尽可能小的剂量使用CsA，那么生育能力可在肾移植后一段时间（15～24个月）后几乎完全恢复。CsA也可以与蜂王浆[转帖者注：该引用文献为非移植领域的一项动物实验]及中药（如新温顺生精汤[）合用以降低生殖毒性作用。
1.2 他克莫司（FK506）
　　FK506是钙调神经磷酸酶抑制剂家族中的大环内酯类免疫抑制剂，其在T淋巴细胞中与特异性免疫亲和素（FKBP12）结合形成他克莫司-FKBP12复合物。这种复合物在抑制钙调磷酸酶进而阻止T淋巴细胞活化的同时，也可能抑制精子特异性钙调磷酸酶活性，从而影响精子中段活性，引起未成熟精子的中段僵化，从而导致雄性小鼠不育。
　　动物实验发现，FK506可直接作用于附睾中的精子，剂量依赖性地降低大鼠精子数量和活力。除了精子的一些改变外，睾丸形态学也有变化，FK506对睾丸生精小管及管周组织都有一定程度的损伤。FK506在生精小管中诱导显著的组织病理学障碍，导致生精损伤和支持细胞数量的减少。Clemann N等进行的体外实验证实了睾丸支持细胞为FK506的靶细胞。另一项研究发现，FK506的长期使用可导致管周组织的组织病理学紊乱。目前暂不清楚生精上皮结构改变是否与FK506对管周组织的影响有关。
　　在性激素水平方面，基于FK506的免疫抑制治疗对下丘脑-垂体-性腺轴紊乱有关，接受FK506治疗的肾移植患者催乳素和皮质醇水平降低，睾酮和促卵泡激素增加。
　　虽然FK506与CsA的分子结构和作用机制类似，但与CsA相比，FK506的肝毒性与生殖毒性更低，安全性更好。有动物实验指出，在CsA、FK506和RAPA这3种免疫抑制剂中，FK506对生殖系统的影响最小，引起的睾丸和精子病变最为轻微。因此，FK506可能更适合有生育需求的年轻男性患者。


2　西罗莫司/雷帕霉素（RAPA）
　　RAPA是是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，在目前所有与RAPA生殖毒性相关的11项研究中均发现，接受RAPA治疗后的患者出现了精子质量异常和生殖激素改变。根据这一情况再结合动物临床实验，更加支持了RAPA通过阻断干细胞因子/c-Kit系统诱导少精子症的假说。在激素水平方面，RAPA可以改变下丘脑-垂体-性腺轴的功能。接受RAPA治疗的患者的睾酮水平较低，促卵泡激素和促黄体生成素浓度较高，而催乳素水平没有差异，这些变化与RAPA的剂量呈正相关。关于RAPA对促卵泡激素的影响的数据仍然存在争议，可能是因为不同的雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）治疗方案表现出不同的作用机制。
　　目前，有多项研究报告了与RAPA相关的可逆性不育症。Skrzypek J等曾报告过1例在肾移植后使用RAPA治疗期间出现无精子症的年轻患者，将免疫抑制剂改为FK506后，患者生精功能恢复。因此建议出现少精子症的患者停止使用RAPA。


3　环磷酰胺（CP）
　　CP是一种活性烷基化剂，其可以通过交联DNA链破坏细胞生长、有丝分裂及分化。CP干扰所有快速增殖组织的能力是其治疗效果和毒性的基础，所以存在快速分裂细胞的生殖系统对该药物高度敏感。
　　在动物实验中，接受CP治疗的雄性大鼠表现出少精子症、无精子症和精子畸形率升高，以及睾丸和附睾的组织学改变。CP在睾丸中毒性的确切机制尚不清楚，有可能是因为CP的代谢物丙烯醛增加脂质过氧化。由于精子中富含多不饱和脂肪酸（PUFA），且这些细胞的抗氧化物含量较低，因此氧化应激后更容易发生脂质过氧化。在性激素水平方面，相关动物实验结果显示，接受CP治疗的小鼠血清睾酮和促黄体生成素水平显著降低，但促卵泡刺激素未发现异常。
　　在临床观察中同样发现，男性患者的血清睾酮、促黄体生成素和卵泡刺激素水平在CP治疗下都发生了不同程度的降低，这可能是由于睾丸类固醇生成酶的活性降低导致睾丸损伤造成的。
　　目前的研究结果表明，CP的累积剂量可以增加诱发不可逆或持续性少精子症的风险。低剂量CP对正常男性生殖系统造成暂时性干扰，但当剂量＞7.5g/m2时可导致90%的患者出现永久性无精子症。我们建议有生育需求的男性应避免使用CP，或在治疗前考虑冷冻保存精液。亦可以考虑与鱿鱼墨多糖[转帖者注：该引用文献为非移植领域的一项动物实验]等抗氧化剂一同服用或辅以中药治疗（如五子衍宗方[转帖者注：该引用文献为非移植领域的一项动物实验]）以减少CP引起的精子与睾丸损伤。


4　吗替麦考酚酯（MMF）
　　关于MMF对男性生殖系统损害的数据有限且结果不确定，但应警惕其生殖毒性风险。英国药品和健康医疗产品管理局认为MMF与其他免疫抑制剂相比，先天性急性与自发性流产的发生率都较高，因此于2016年发布建议，为了预防MMF的遗传毒性，男性患者应在治疗期间和停止治疗后至少90d内使用高效避孕措施。


5　咪唑立宾（MZR）
　　MZR是一种咪唑类核苷，在磷酸化后，MZR-5-单磷酸通过拮抗性阻断次黄苷酸脱氢酶（IMPDH）和单磷酸鸟嘌呤核苷合成酶（cMP）从而选择性地抑制淋巴细胞的增殖。其既可以抑制体液免疫，又可以抑制细胞免疫。根据目前的临床试验结果，MZR具有优异的安全性与耐受性，即使在高剂量下也未表现出严重的不良事件发生率，但其对男性生殖功能的影响暂无有效的临床数据或研究，所以其生殖毒性还有待进一步探究。


6　结语
　　在肾移植术后常用的免疫抑制剂中，CsA、FK506、RAPA、MMF都有不同程度的生殖毒性，其中大部分都可以造成精液质量的下降与血液睾酮水平的降低，其中FK506在治疗剂量下的生殖毒性较轻，较为安全。MZR有优异的安全性与耐受性，目前的研究还未发现其具有生殖毒性。所以对于有生殖需求的男性，可能更适合使用FK506或MZR作为术后免疫治疗的主要药物。
　　本研究回顾的关于肾移植术后免疫抑制治疗的生殖毒性数据主要来自队列研究的回顾性分析，来自长期临床用药的数据有限。因此，证据水平比较弱，其长期治疗的安全性还不甚清楚，无法对每种免疫抑制剂的理想剂量和治疗持续时间作出明确的结论或建议，所以应对长期应用免疫抑制剂的患者的临床数据进行进一步的研究。
　　由于肾移植术后免疫治疗方案都是多药并用，药物之间相互作用常会加重药物本身的毒副作用，但目前关于药物连用是否会加重免疫抑制剂的生殖毒性的文献较少，相关研究还不够全面。另外，肾毒性是大部分免疫抑制剂对动物与人类的主要副作用，而且已知肾功能不全可导致人类的高促性腺激素性腺机能减退，也可以直接影响精子的产生。长期免疫抑制治疗累积产生的肾毒性是否会导致男性生殖功能的继发性损害，还不得而知。


参考文献　略
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：李家兴,王嘉宇,尹航.肾移植术后免疫抑制治疗对男性生殖功能的影响[J].中国性科学,2022,31(10):23-27.


【链接】


男性肾移植受者术后所生育子女的状况调查
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=70858


男性杀精，女性闭经，雷公藤制剂年轻患者谨慎用
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87006

Zhu

受用

来自安卓APP客户端