移植肾移入性糖尿病肾病1例

大光

　　《肾脏病与透析肾移植杂志》2021年4月第2期报道东部战区总医院1例移植肾移入性糖尿病肾病（DN），尿蛋白数月后消失，长期随访肾功能稳定，表明DN在非糖尿病受体的正常糖代谢内环境中，病理改变可发生部分逆转。

【病史】
　　（一）现病史：
　　24岁女性患者，因“肾移植术后4年余，血清肌酐（SCr）升高4年”于2018-10-11入院。
　　患者于2014-03-30因慢性肾小球肾炎（CKD 5D期）在我院行右侧同种异体肾移植术。心脏死亡器官捐献（DCD）供肾，供者时年45岁，有明确糖尿病病史15年，供肾获取时SCr 81μmol/L，尿蛋白＋。
　　术前抗胸腺淋巴细胞球蛋白（ATG）＋甲泼尼龙诱导，手术顺利，术后应用吗替麦考酚酯＋他克莫司＋泼尼松免疫抑制治疗，术后10d SCr降至104μmol/L，空腹血糖4.51mmol/L，糖化血红蛋白4.8%。
　　术后规律随访，依血药浓度调整免疫抑制剂用量，SCr波动于99～120μmol/L，空腹血糖3.52～6.22mmol/L，尿蛋白0.76～1.53g/24h，FK506血药浓度波动于3.86～8.17ng/ml。
　　2014年9月入院行移植肾常规活检，免疫抑制方案未调整。患者SCr持续稳定于93～132μmol/L，尿蛋白阴性。
　　2018年7月诊查群体反应性抗体（PRA）-Ⅱ类抗体阳性（DP1，DP5），将吗替麦考酚酯从0.5ｇ 1次/12h加量至0.75g 1次/早＋0.5g 1次/晚、他克莫司从2.5mg 1次/早、2mg 1次/晚加量至2.5mg 1次/12h。
　　发病以来二便正常，食欲、睡眠尚可。
　　（二）既往史：
　　2010-09-16因眼睑水肿当地医院检查发现尿蛋白3＋，隐血2＋，SCr约1000μmol/L，血压150/90mmHg，开始行维持性血液透析。否认糖尿病病史。
　　（三）个人史、家族史：无特殊。

【检查】
　　（一）体格检查：
　　体温36.5℃，脉搏75次/min，呼吸15次/min，血压155/93mmHg，身高164cm，体重46.8kg，体质量指数17.4kg/m2。心肺体检未见明确异常，腹平软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢无浮肿。右下腹见一长约12cm的手术瘢痕，可及移植肾，质中，无压痛，边界清，未闻及血管杂音。
　　（二）实验室检查：
　　尿液：尿蛋白定量0.31g/24h，尿沉渣红细胞阴性。
　　血常规：血红蛋白97g/L，白细胞4.3×10^9/L，血小板168×10^9/L。
　　血生化：白蛋白40.30g/L，球蛋白20.4g/L，SCr 112μmol/L，胱抑素C 1.50mg/Ｌ，尿素氮8.7mmol/L，尿酸426μmol/L，ALT、AST正常，总胆固醇3.32mmol/L，三酰甘油1.25mmol/L，空腹血糖4.50mmol/L，餐后血糖为5.5～14.3mmol/L，电解质正常。C反应蛋白（CRP）＜0.5mg/Ｌ。
　　免疫学：PRA-Ⅱ类抗体阳性（DP1 2582，DP5 1796），PRA-Ⅰ类抗体、抗MICA抗体均阴性（术前PRA-Ⅰ类、Ⅱ类、抗MICA抗体均阴性）。
　　血药浓度：他克莫司8.2ng/ml，霉酚酸AUC 0-12h 38.79mg·h/L。
　　其他：传染病四项HBsAg阴性，HCV阴性，梅毒阴性，HIV阴性。
　　（三）辅助检查：
　　超声：移植肾大小约110×46×75mm，肾窦回声未见分离，肾实质回声未见明确异常。肾内各级血管树显示清晰，血流色彩充填丰富。频谱多普勒显示波形正常、移植肾各级动脉阻力指数增高。
　　（四）肾活检病理:
　　供肾活检（2014-03-30）：
　　供肾肾小球结节样病变，肾小管急性损伤，肾小管基膜增厚，入球及出球小动脉透明变性，符合糖尿病肾病（DN）。供肾肾小球硬化2分，肾小管萎缩1分，间质纤维化0分，动脉管径狭窄1分，总评分4分（Remuzzi评分）。
　　移植肾首次肾活检（2014-09-14）：
　　移植肾肾小球体积增大伴中～重度系膜增生及结节形成，球性废弃（13/28）、节段硬化（2/28），肾小管间质中度慢性病变（30%），入球及出球小动脉透明变性，考虑移入性DN。
　　移植肾第二次肾活检（2018-10-19）：
　　（1）移植肾肾小球中～重度系膜增生性病变，肾小球基膜增厚，球性废弃（6/25），肾小管间质慢性病变（25%），动脉透明变性，与上次切片相比球性废弃比例降低，系膜增生程度减轻；（2）肾小球内皮细胞病变，内皮下分层，管周毛细血管分层，考虑合并移植肾小球病。

【诊断】
　　综合临床病理，最终诊断为右侧同种异体肾移植术后，供肾移入性DN，移植肾小球病。

【结果】
　　患者第二次移植肾活检病理与术后半年相比，肾小球增生程度显著改善，但患者病理穿刺有少许肾小球炎及移植肾小球病，同时伴有PRA-Ⅱ类抗体阳性（DP1、DP5），将吗替麦考酚酯加量至0.75ｇ1/12h。肾移植术后一共随访75个月，病情稳定，末次SCr 114μmol/L，尿蛋白阴性（表2、图4）。



【讨论】
　　患者为青年女性，右侧同种异体肾移植术后4年余，临床表现为肾移植术后10日SCr恢复正常，肾功能长期稳定，尿蛋白定量从少量逐渐降至正常，血糖持续正常，近3月随PRA-Ⅱ类抗体阳性出现SCr轻度升高。
　　纵观供肾及两次移植肾肾活检：（1）供肾有长期糖尿病病史，少量蛋白尿，肾功能正常，肾脏病理表现为DN（病理分级Ⅲ级），免疫荧光IgG类线状沉积于肾小球血管袢；（2）肾移植术后半年常规肾活检仍表现为DN（病理分级Ⅲ级），但免疫荧光IgG沉积消失；（3）术后4年肾活检未见肾小球结节性病变，DN病理改变较前改善（病理分级Ⅱb）。本例患者展示了DN作为供肾移入性疾病，在非糖尿病内环境下发生的病理变化是缓慢的轻度逆转。
　　有研究提示DN逆转有两个特点：其一是逆转时间长，其二与基础DN有关，早期DN可逆转，晚期逆转困难。本例患者术后肾活检组织学提示肾小球直径及体积均呈下降趋势。
　　可能机制：DN是在长期慢性高血糖状态下，葡萄糖与游离氨基酸或组织蛋白结合，形成糖基化终末产物，与系膜细胞表面的糖基化终末产物受体结合，促使系膜细胞产生和释放细胞外基质，基膜增厚等，并导致蛋白尿发生。在转换为正常血糖代谢环境后，可能由于细胞外基质分子被严重糖基化和交联使其相对不易被降解，糖基化基质被缓慢取代，但DN的肾小球病变、肾小管间质病变仍可逆转，尿白蛋白排泄率下降。
　　DN为代谢性肾脏疾病，作为供肾移入缺乏系统性病因的受者后，肾脏病理改变可逐渐逆转。供肾为IgA肾病、狼疮性肾炎、膜性肾病等移入性疾病也有肾小球病理改变逆转的个案报道，这些病例为扩大供肾来源提供了一定的参考价值。
　　此外，本例患者PRA-Ⅱ类抗体阳性，肾小球基膜分层，超微结构观察肾小球内皮细胞病变，管周毛细血管分层，考虑合并移植肾小球病，第二次移植肾活检后加强免疫抑制治疗，长期随访肾功能稳定。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：梁少姗, 曾彩虹. 移植肾移入性糖尿病肾病[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2021, 30(2): 189-193.

【链接】
刘志红院士谈肾脏移植的一些新认识
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75524