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2021年7月第23卷第7期《药物不良反应杂志》发表一篇专题文章【王玥媛，周杨林，阳柳，苟梦秋，边原. 实体器官移植受者的新型冠状病毒肺炎疫苗接种[J]. 药物不良反应杂志, 2021, 23(7): 348-351.】，对新冠疫情发生以来国外器官移植受者接种mRNA疫苗（也有极少数重组腺病毒载体疫苗）的研究进行了梳理总结，并提出了相关建议。
实体器官移植受者的新型冠状病毒肺炎疫苗接种
作者：王玥媛，周杨林，阳柳，苟梦秋，边原
作者单位：四川省医学科学院 四川省人民医院/电子科技大学附属医院药学部 个体化药物治疗四川省重点实验室
实体器官移植(solid organ transplant，SOT)受者是新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的高危人群。国外几项大型多中心研究结果显示，COVID-19大流行期间SOT受者感染新型冠状病毒(新冠病毒)后的住院率达64%～78%，住院患者机械通气率或重症监护病房入住率为18%～31%，病死率为15%～25%[1,2]。目前投入使用的几种COVID-19疫苗在Ⅲ期临床试验中均未纳入SOT等免疫抑制人群，因此该人群接种COVID-19疫苗的安全性和有效性倍受关注。
1 SOT受者接种COVID-19疫苗后的免疫应答
目前有关SOT受者接种COVID-19疫苗的研究所用疫苗主要为信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid，mRNA)疫苗，包括辉瑞公司/BioNTec公司的BNT162b2疫苗和Moderna公司的mRNA-1273疫苗，应用重组腺病毒载体疫苗的研究很少，尚未见应用灭活疫苗和重组蛋白亚单位疫苗的研究报道。
Yi等[3]对接种首剂BNT162b2疫苗或mRNA-1273疫苗肾移植受者抗体反应的研究结果显示，在接种第2剂疫苗前145例肾移植受者中只有9例(6.2%)产生了抗体反应，其中8例新冠病毒IgG抗体阳性，8例检测到刺突蛋白(S蛋白)抗体(抗体滴度在1∶50、1∶150和1∶450者分别为3、4和1例)；而作为对照的31例等待肾移植的患者中，87.1%(27例)产生了抗体反应，其中26例新冠病毒IgG抗体阳性，27例检测到S蛋白抗体(抗体滴度在1∶50、1∶150、1∶450和1∶1 350者分别为4、13、9和1例)。肾移植受者首剂疫苗接种后的抗体反应阳性率、IgG抗体阳性率和S蛋白抗体滴度与等待肾移植的患者比较，差异均有统计学意义(均P＜0.001)。
Benotmane等[4]的研究结果显示，242例接种首剂mRNA-1273疫苗的肾移植受者中，仅10.8%(26例)在接种后28 d内血清抗体转阳(滴度＞50 AU/ml)，1例在接种后被确诊轻症COVID-19。
SOT受者接种第2剂疫苗后抗体反应有所改善，但仍明显低于正常人群。
Benotmane等[5]观察到，肾移植受者在接种第2剂mRNA-1273疫苗后28 d内，血清抗体阳性率升高至47.8%(98/205)，并且第1剂疫苗接种后有抗体反应者在第2剂疫苗接种后产生的抗体滴度高于第1剂疫苗接种后无抗体反应者(9 415 AU/ml比104 AU/ml，P＜0.001)。
Grupper等[6]的研究结果显示肾移植受者对BNT162b2疫苗的体液反应减弱，接种2剂疫苗后10～20 d，136例肾移植受者中仅51例(37.5%)S蛋白抗体呈阳性，而对照组(25名健康人)S蛋白抗体均呈阳性；136例肾移植受者和其中51例有抗体反应者的S蛋白IgG抗体中位水平均明显低于对照组[5.9(3.8，42.0)、71.8(37.6，111.7)AU/ml比189.0(141.1，248.0)AU/ml，均P＜0.001]。
Mossad[7]提出虽然在疫苗引发的免疫反应中体液免疫占主导地位，但mRNA疫苗引起的细胞免疫反应也需要加以评估。
Cucchiari等[8]对肾移植或肾、胰联合移植患者接种mRNA-1273疫苗后体液免疫和细胞免疫反应的观察发现，接种疫苗前对新冠病毒无免疫反应的117例患者中有76例(65.0%)在疫苗接种后对新冠病毒产生了体液免疫和/或细胞免疫反应，其中35例(29.9%)表达了体液免疫反应(IgG和/或IgM抗体阳性)，41例(35.0%)新冠病毒S蛋白酶联免疫斑点试验呈阳性；而在健康人中，该疫苗可以诱导出较强的细胞免疫反应[9,10]。
Boyarsky等[11]观察了12例SOT受者接种美国强生公司重组腺病毒载体疫苗Ad26.COV2.S后1个月的抗体反应，并与725例接种mRNA疫苗(mRNA-1273疫苗346例，BNT162b2疫苗369例)的SOT受者进行比较，结果显示Ad26.COV2.S疫苗接种者新冠病毒S蛋白抗体阳性率和中位抗体水平均明显低于mRNA疫苗接种者[17%(2/12)比59%(430/725)，P=0.005；2.39 U/ml比106.9 U/ml，P=0.047]，提示对于免疫抑制的SOT受者，Ad26.COV2.S疫苗诱导体液免疫反应的效力低于mRNA疫苗。
2 影响SOT受者对COVID-19疫苗免疫应答的因素
Yi等[3]对31例等待肾移植的患者接种mRNA-1273疫苗或BNT162b2疫苗后的免疫应答研究显示，4例(12.9%)在接种首剂疫苗后未检测到特异性抗体反应。这4例患者均采用低剂量免疫抑制剂治疗肾病，提示疫苗免疫反应减弱与患者免疫抑制状态相关。
Benotmane等[4,5]对肾移植受者接种第1、2剂疫苗后有或无抗体反应者临床特征的研究结果显示，移植术后时间较长和移植术后肾功能较好(血清肌酐水平较低、估算肾小球滤过率较高)者对疫苗的应答更好，而使用吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、西罗莫司或依维莫司，尤其是联用免疫抑制剂(他克莫司+吗替麦考酚酯，他克莫司+吗替麦考酚酯+类固醇激素)可明显降低疫苗接种后的抗体应答率。
Grupper等[6]的观察结果显示，肾移植受者接种2剂疫苗后有应答者与无应答者比较，移植前透析的时间更短[(12.47±19.1)个月比(28.34±35.5)个月，P=0.001]，活体移植者占比更高[72.5%(37/51)比55.2%(47/85)，P=0.03]，大剂量类固醇激素治疗＞12个月者、应用吗替麦考酚酯者和应用三联免疫抑制剂者占比更低[13.7%(7/51)比29.4%(25/85)，P=0.038；62.7%(32/51)比84.7%(72/85)，P=0.006；66.6%(34/51)比85.9%(73/85)，P=0.044]，淋巴细胞计数更高[(2.27±0.8)×109/L比(1.83±0.9)×109/L，P=0.013]，肾功能更好[血清肌酐：(1.14±0.32)mg/dl比(1.42±0.60)mg/dl(1 mg/dl=88.4 μmol/L)，P=0.002；估算肾小球滤过率：(72.6±20.5)ml/(min·m2)比(59.4±21.7)ml/(min·m2)，P=0.001]，说明肾移植前透析时间短、活体移植、较少的免疫抑制剂治疗、较高的淋巴细胞水平和较好的肾功能有利于疫苗接种后抗体的产生。
Chavarot等[12]的研究结果显示，采用贝拉西普进行免疫抑制治疗的肾移植受者接种第1剂BNT162b2疫苗后28 d，仅2.0%(2/101)检测到新冠病毒S蛋白抗体，5.0%(2/40)检测到对新冠病毒S1蛋白多肽池(pool of peptides)的特异性T细胞反应；在第2剂疫苗接种后1个月，S蛋白抗体阳性率和特异性T细胞反应阳性率也仅升高到5.7%(2/35)和30.4%(7/23)，认为贝拉西普可影响肾移植受者接种疫苗后的体液免疫和细胞免疫反应，接受免疫抑制剂治疗的患者可能需要增加疫苗剂量或剂次。
Werbel等[13]报道30例SOT受者在接种2剂mRNA疫苗(mRNA-1273疫苗或BNT162b2疫苗)后24例无应答、6例低应答，接种第3剂疫苗(Ad26.COV2.S、mRNA-1273、BNT162b2疫苗各15、9、6例)后14～17 d，24例接种前无应答者中6例(25%)出现较高滴度的抗体，2例出现低应答反应，而6例接种前低应答者抗体滴度均明显升高，提示增加疫苗接种剂次可改善SOT受者对疫苗的无应答或低应答状态。
3 SOT受者接种COVID-19疫苗的安全性
Gruppe等[6]报道，161例BNT162b2疫苗接种者(肾移植受者组136例，健康对照组25例)中84例(52.2%)出现注射部位疼痛，31例(19.2%)出现全身症状，肾移植受者组不良反应发生率与健康对照组相似，血清抗体反应阳性者不良反应发生率与抗体反应阴性者相似。
Ou等[14]对741例接种2剂mRNA疫苗(BNT162b2疫苗400例、mRNA-1273疫苗341例)的SOT受者进行安全性问卷调查，结果显示与接种第1剂疫苗比较，接种第2剂疫苗后局部反应(注射部位疼痛、红肿)发生率降低(85%比78%，P＜0.001)而全身反应(头痛、疲劳、肌痛、发热、腹泻和呕吐)发生率增高(49%比69%，P＜0.001)，无发生过敏反应、神经系统反应或新冠病毒感染的报告，有1例在接种第2剂疫苗后发生了急性排异反应。作者认为SOT受者接种mRNA疫苗后的不良反应发生情况与疫苗临床试验报告的情况相似，严重不良反应罕见，未发现值得立即引起警惕的安全问题。
Werbel等[13]报道30例接种第3剂疫苗的SOT受者中15例出现轻中度局部反应，14例出现轻中度疲劳，1例严重手臂疼痛，1例严重头痛，1例严重肌痛，1例心脏移植受者在接种疫苗后第7天发生急性排异反应。
4 SOT受者COVID-19疫苗突破性感染发生情况
COVID-19疫苗突破性感染是指完成推荐剂量的COVID-19疫苗接种超过14 d后接种者的呼吸道标本新冠病毒检测结果呈阳性[15]。
Wadei等[16]报道美国佛罗里达州629例接种了COVID-19疫苗的SOT受者中有7例在接种疫苗后发生新冠病毒感染，其中4例发生在完成2剂mRNA疫苗接种后19～44 d，可定义为疫苗突破性感染，疫苗突破性感染发生率为0.64%，高于当地居民0.05%的COVID-19疫苗突破性感染发生率。
Malinis等[17]报道288例完成2剂BNT162b2疫苗接种的SOT受者中2例(0.69%)发生疫苗突破性感染，167例完成2剂mRNA-1273疫苗接种的SOT受者中1例(0.60%)发生疫苗突破性感染。SOT受者的疫苗突破性感染发生率明显高于美国2021年1～4月完成COVID-19疫苗接种的人群的疫苗突破性感染发生率(超过1.01亿人完成疫苗接种，收到疫苗突破性感染报告10 262例，疫苗突破性感染发生率约0.01%)[15]，也高于Teran等[18]报道的护理机构工作人员疫苗突破性感染发生率(22/14 000)和Jacobson等[19]报道的医务人员疫苗突破性感染发生率(26/22 053)。
5 关于SOT受者接种COVID-19疫苗的几点建议
鉴于COVID-19预计将成为流行病，并可能对移植受者的健康构成持续威胁，美国移植协会[20]、美国国立卫生研究院[21]和加拿大国家免疫咨询委员会[22]均建议SOT受者接种COVID-19疫苗。
关于SOT受者接种COVID-19疫苗的时机，美国移植协会[20]建议在移植后1～3个月开始接种；美国国立卫生研究院[21]推荐在移植后3个月开始接种。根据以往数据，移植术后时间较长者对疫苗的应答更好[4,5]，在COVID-19非流行区，SOT受者可适当推迟疫苗接种的时间，但在COVID-19大流行时仍需要在移植术3个月后及时进行疫苗接种。
SOT受者接种COVID-19疫苗后免疫应答率较低，因此仍处于COVID-19高风险之中，应继续采取戴口罩、注意手部卫生和保持社交距离等保护性措施，避免发生疫苗突破性感染。增加COVID-19疫苗接种剂次或剂量有可能提高SOT受者对疫苗的应答率[12,13]，但目前尚缺乏相关数据，仍应按照正常接种程序进行接种。建议SOT受者的家庭成员和护理人员接种COVID-19疫苗以形成一定的免疫屏障，保护SOT受者[20,21,22]。
SOT受者的免疫抑制药物治疗方案是接种COVID-19疫苗后免疫应答的重要影响因素[3,4,5,6,12]，但不建议在接种疫苗前对免疫抑制药物治疗方案进行调整，避免引发异体移植物排异反应[20]。
目前，我国尚缺乏SOT受者接种COVID-19疫苗有效性和安全性的研究报道，应关注和加强这方面的研究，特别是我国自主研发的灭活疫苗和重组蛋白亚单位疫苗在SOT受者中应用的研究，积累更多临床数据，为制定更加安全有效的SOT受者疫苗接种策略提供依据。
参考文献：
[1] Kates OS, Haydel BM, Florman SS, et al. COVID⁃19 in solid organ transplant: a multi⁃center cohort study[J]. Clin Infect Dis, 2020. (2020⁃08⁃07) [2021⁃06⁃02]. DOI: 10.1093/cid/ciaa1097. [published online ahead of print].
[2] Heldman MR, Kates OS, Safa K, et al. Covid⁃19 in hospitalized lung and non⁃lung solid organ transplant recipients: a comparative analysis from a multicenter study[J]. Am J Transplant, 2021. (2021⁃05⁃19) [2021⁃06⁃02]. DOI: 10.1111/ajt.16692. [published online ahead of print].
[3] Yi SG, Knight RJ, Graviss EA, et al. Kidney Transplant recipients rarely show an early antibody response following the first COVID⁃19 vaccine administration[J]. Transplantation,2021. (2021⁃03⁃19) [2021⁃06⁃02]. DOI: 10.1097/TP.0000000000003764. [published online ahead of print].
[4] Benotmane I, Gautier⁃Vargas G, Cognard N, et al. Weak anti-SARS⁃CoV⁃2 antibody response after the first injection of an mRNA COVID⁃19 vaccine in kidney transplant recipients[J].Kidney Int, 2021, 99(6): 1487⁃1489. DOI: 10.1016/j. kint.2021.03.014.
[5] Benotmane I, Gautier⁃Vargas G, Cognard N, et al. Low immunization rates among kidney transplant recipients who received 2 doses of the mRNA⁃1273 SARS⁃CoV⁃2 vaccine[J]. Kidney Int, 2021, 99(6): 1498⁃1500. DOI: 10.1016/j. kint. 2021.04.005.
[6] Grupper A, Rabinowich L, Schwartz D, et al. Reduced humoral response to mRNA SARS⁃CoV⁃2 BNT162b2 vaccine in kidney transplant recipients without prior exposure to the virus[J]. Am J Transplant, 2021. (2021⁃04⁃18) [2021⁃06⁃02]. DOI: 10.1111/ajt.16615. [published online ahead of print].
[7] Mossad SB. Reduced humoral response to mRNA SARS⁃CoV⁃2 BNT162b2 vaccine in kidney transplant recipients without prior exposure to the virus: no cause for alarm[J]. Am J Transplant, 2021. (2021⁃05⁃16) [2021⁃06⁃02]. DOI: 10.1111/ajt.16687. [published online ahead of print].
[8] Cucchiari D, Egri N, Bodro M, et al. Cellular and humoral response after mRNA⁃1273 SARS⁃CoV⁃2 vaccine in kidney transplant recipients[J]. Am J Transplant, 2021. (2021⁃05⁃26)[2021⁃06⁃02]. DOI: 10.1111/ajt. 16701. [published online ahead of print].
[9] Sahin U, Muik A, Derhovanessian E, et al. COVID⁃19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and T(H)1 T cell responses [J]. Nature, 2020, 586(7830): 594⁃599. DOI: 10.1038/s41586⁃020⁃2814⁃7.
[10] Woldemeskel BA, Garliss CC, Blankson JN. SARS⁃CoV⁃2 mRNA vaccines induce broad CD4+T cell responses that recognize SARS⁃CoV⁃2 variants and HCoV⁃NL63[J]. J Clin Invest, 2021, 131(10): e149335. DOI: 10.1172/JCI149335.
[11] Boyarsky BJ, Chiang TP, Ou MT, et al. Antibody response to the Janssen COVID⁃19 vaccine in solid organ transplant recipients[J]. Transplantation, 2021. (2021⁃06⁃07) [2021⁃06⁃20].DOI: 10.1097/TP. 0000000000003850. [published online ahead of print].
[12] Chavarot N, Ouedrani A, Marion O, et al. Poor anti⁃SARS⁃CoV⁃2 humoral and T⁃cell responses after 2 injections of mRNA vaccine in kidney transplant recipients treated with belatacept[J]. Transplantation, 2021. (2021⁃04⁃08) [2021⁃06⁃02]. DOI: 10.1097/TP.0000000000003784. [published online ahead of print].
[13] Werbel WA, Boyarsky BJ, Ou MT, et al. Safety and immunogenicity of a third dose of SARS⁃CoV⁃2 vaccine in solid organ transplant recipients: a case series[J]. Ann Intern Med, 2021.(2021⁃06⁃15) [2021⁃06⁃20]. DOI: 10.7326/L21⁃0282. [pub⁃ lished online ahead of print].
[14] Ou MT, Boyarsky BJ, Motter JD, et al. Safety and reactogenicity of 2 doses of SARS⁃CoV⁃2 vaccination in solid organ transplant recipients[J]. Transplantation, 2021. (2021⁃04⁃09)[2021⁃ 06⁃02]. DOI: 10.1097/TP.0000000000003780. [published online ahead of print].
[15] CDC COVID⁃19 Vaccine Breakthrough Case Investigations Team. COVID⁃19 vaccine breakthrough infections reported to CDC⁃⁃⁃United States, January 1⁃April 30, 2021[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2021, 70(21): 792⁃793. DOI:10.15585/mmwr.mm7021e3.
[16] Wadei HM, Gonwa TA, Leoni JC, et al. COVID⁃19 infection in solid organ transplant recipients after SARS⁃CoV⁃2 vacci- nation[J]. Am J Transplant, 2021. (2021⁃04⁃23) [2021⁃06⁃20].DOI: 10.1111/ajt.16618. [published online ahead of print].
[17] Malinis M, Cohen E, Azar MM. Effectiveness of SARS⁃CoV⁃2 vaccination in fully⁃vaccinated solid organ transplant recipients[J]. Am J Transplant, 2021. (2021⁃06⁃08) [2021⁃06⁃20].DOI: 10.1111/ajt.16713. [published online ahead of print].
[18] Teran RA, Walblay KA, Shane EL, et al. Postvaccination SARS⁃CoV⁃2 infections among skilled nursing facility residents and staff members⁃⁃⁃Chicago, Illinois, December 2020⁃March 2021[J]. Am J Transplant, 2021, 21(6): 2290⁃2297.DOI: 10.1111/ajt.16634.
[19] Jacobson KB, Pinsky BA, Rath M, et al. Post⁃vaccination SARS⁃CoV⁃2 infections and incidence of the B.1.427/B.1.429 variant among healthcare personnel at a northern California academic medical center[J]. medRxiv, 2021. (2021⁃04⁃24)[2021⁃06⁃02]. DOI: 10.1101/2021.04.14.21255431. [published online ahead of print].
[20] American Society of Transplantation. FAQ-COVID⁃19 basics for transplant patients: COVID⁃19 vaccine FAQ sheet[EB/OL].(2021⁃05⁃17) [2021⁃06⁃02]. https://www. myast. org/sites/de fault/files/2021%2005%2018%20COVID19%20VACCINE%20FAQS⁃final%20update.pdf.
[21] American National Institutes of Health. Special considerations in solid organ transplant, hematopoietic stem cell transplant,andcellulartherapycandidates,donors,andrecipients[EB/OL].(2021⁃04⁃21) [2021⁃06⁃02]. https://www. covid19treatmentgui delines.nih.gov/special⁃populations/transplant/.
[22] NationalAdvisoryCommitteeonImmunization.VaccineClinical Advisory Group (VCAG) recommendations on exceptions to extended dose intervals for COVID⁃19 vaccines[EB/OL].(2021⁃05⁃25) [2021⁃06⁃02]. https://www.health.gov.on.ca/en/ ... dose_intervals.pdf.
来源：王玥媛，周杨林，阳柳，苟梦秋，边原. 实体器官移植受者的新型冠状病毒肺炎疫苗接种[J]. 药物不良反应杂志, 2021, 23(7): 348-351.
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