CYP3A5基因多态性与他克莫司血药浓度以及有效性与安全性的系统评价

大光

　　他克莫司是肾移植患者最常应用的免疫抑制剂，与环孢素相比移植物存活率高且肾毒性低。
　　他克莫司口服后在胃肠道吸收不完全，且个体差异大。有些患者口服后0.5h可达峰浓度，有些患者在1～3h达峰，生物利用度为5%～67%，肝移植患者平均生物利用度约为21.8%，肾移植患者平均生物利用度约为20.1%。他克莫司吸收后广泛分布于心、肝、肾等组织中。主要经肝代谢，后由胆汁经粪便排出体外。
　　他克莫司个体内与个体间具有高变异性，高变异性是由代谢酶的基因多态性引起，他克莫司通过CYP3A4和CYP3A5代谢，研究发现CYP3A5对他克莫司的固有清除率高于CYP3A4。高变异相关的主要单核苷酸基因多态性是CYP3A5第3内含子6986位点（CYP3A5 6986A>G，rs776746）的可变剪切。他克莫司初始给药剂量需要根据体重给药，血药浓度达到治疗浓度范围过程缓慢，并应进行治疗药物检测（TDM），使用他克莫司有排斥反应和药物毒性风险。
　　已有系统评价比较肾移植患者在使用他克莫司后的1周、1个月、3个月、6个月、12个月的血药浓度，CYP3A5表达型（CYP3A5*1/*1+*1/*3）比CYP3A5非表达型（CYP3A5*3/*3）更高，表达型可能有更高的急性排斥反应发生率和慢性肾毒性，然而没有比较CYP3A5不同基因型对他克莫司不良反应的影响。
　　由于CYP3A5的基因多态性对他克莫司的血药浓度具有显著影响，世界各国均发布了基于药物基因组学的他克莫司用药指南。美国临床药物基因组学实施联盟（CPIC）指南推荐CYP3A5*3/*3患者使用标准剂量的他克莫司，*1/*1和*1/*3患者起始剂量应增加至标准剂量的1.5～2倍，并通过治疗药物监测调整给药剂量。中国器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范（2019版）推荐他克莫司成人起始用量为0.05～0.15mg/kg/d，未根据患者的代谢类型给出具体起始剂量。
　　四川大学华西医院、四川大学华西药学院杨甜等对肾移植患者术后一年内，CYP3A5 6986A>G不同基因型对他克莫司剂量调整血药浓度、急性排斥反应发生率、不良反应发生率的影响进行了系统评价。
　　本系统评价纳入2019年2月20日前的21项研究，患者使用的免疫抑制方案为：他克莫司/环孢素A+MPA制剂±糖皮质激素。根据患者CYP3A5基因多态性，将患者分为*1/*1、*1/*3和*3/*3 三个队列或*1/*1+*1/*3和*3/*3两个队列。

　　系统评价结果显示：
　　（1）CYP3A5*1/*1 vs *1/*3：
　　8项研究报道了CYP3A5*1/*1 vs *1/*3与他克莫司剂量调整血药浓度的关系，根据术后随访血药浓度测定时间进行亚组分析，分为1w（术后1周）、1m（术后1个月）、3m（术后3个月）、6m（术后6个月）、12m（术后12个月）共5个亚组。Meta分析结果显示：5个亚组，CYP3A5*1/*1基因型肾移植患者剂量调整血药浓度均低于CYP3A5*1/*3基因型肾移植患者，差异具有统计学意义（P值均小于0.05）。
　　（2）CYP3A5*1/*3 vs *3/*3
　　8项研究报道了CYP3A5*1/*3 vs *3/*3与他克莫司剂量调整血药浓度的关系，根据术后随访血药浓度测定时间进行亚组分析，分为1w（术后1周）、1m（术后1个月）、3m（术后3个月）、6m（术后6个月）、12m（术后12个月）共5个亚组。5个亚组，CYP3A5*1/*3基因型肾移植患者剂量调整血药浓度均低于CYP3A5*3/*3基因型肾移植患者，差异具有统计学意义（P值均小于0.05）。
　　（3）CYP3A5*1/*1 vs *3/*3
　　9项研究报道了CYP3A5*1/*1 vs *3/*3与他克莫司剂量调整血药浓度的关系，根据术后随访血药浓度测定时间进行亚组分析，分为1w（术后1周）、1m（术后1个月）、3m（术后3个月）、6m（术后6个月）、12m（术后12个月）共5个亚组。5个亚组，CYP3A5*1/*1基因型肾移植患者剂量调整血药浓度均低于CYP3A5*3/*3基因型肾移植患者，差异具有统计学意义（P值均小于0.05）。
　　（4）CYP3A5*1/*1+ *1/*3 vs *3/*3
　　4项研究报道了CYP3A5*1/*1 vs *3/*3与他克莫司剂量调整血药浓度的关系，根据术后随访血药浓度测定时间进行亚组分析，共分为1w（术后1周）、1m（术后1个月）、3m（术后3个月）共3个亚组。3个亚组，CYP3A5*1/*1+ *1/*3基因型肾移植患者剂量调整血药浓度均低于CYP3A5*3/*3基因型肾移植患者，差异具有统计学意义（P值均小于0.05）。
　　（5）急性排斥反应发生率
　　7项研究报道了肾移植患者急性排斥反应发生率。其中5项研究报道了肾移植术后3个月内急性排斥反应发生率，3项研究报道了肾移植术后1年内急性排斥反应发生率。根据随访时间分为两个亚组，术后3m内，CYP3A5表达者（CYP3A5*1/*1+*1/*3）急性排斥反应发生率高于CYP3A5非表达者（CYP3A5*3/*3），差异具有统计学意义[OR=2.01，95%CI(1.21，3.34)，P=0.007]，术后一年内，CYP3A5表达者急性排斥反应发生率高于CYP3A5非表达者，差异具有统计学意义[OR=2.05，95%CI(0.78，5.39)，P=0.14]。
　　（6）安全性
　　5项研究报道了肾移植患者术后3个月内不良反应发生率，固定效应meta分析结果显示：CYP3A5表达者肾毒性发生率低于CYP3A5非表达者，差异具有统计学意义[OR=0.39，95%CI(0.23，0.67)，P=0.0005]，肝功能异常发生率低于CYP3A5非表达者，差异具有统计学意义[OR=0.43，95%CI(0.17，1.07)，P=0.07]，消化道症状发生率低于CYP3A5非表达者，差异具有统计学意义[OR=0.83，95%CI(0.38，1.84)，P=0.65]，肺部感染发生率低于CYP3A5非表达者，差异具有统计学意义[OR=0.73，95%CI(0.34，1.59)，P=0.43]，手震颤发生率低于CYP3A5非表达者，差异具有统计学意义[OR=0.28，95%CI(0.12，0.64)，P=0.002]，失眠发生率低于CYP3A5非表达者，差异具有统计学意义[OR=0.16，95%CI(0.06，0.38)，P<0.001]，高血糖和白细胞减少发生率均低于非表达者，高胆固醇血症发生率高于非表达者，差异具有统计学意义[OR=1.23，95%CI(0.38，4.02)，P=0.73]。
　　总之，本研究系统评价结果显示：①剂量调整血药浓度方面，CYP3A5*1/*1基因型肾移植患者低于CYP3A5*1/*3基因型肾移植患者，CYP3A5*1/*3基因型肾移植患者低于CYP3A5*3/*3基因型肾移植患者。②有效性方面，CYP3A5表达者（CYP3A5*1/*1+ *1/*3）急性排斥反应发生率高于CYP3A5非表达者（CYP3A5*3/*3）。③安全性方面，CYP3A5表达者各不良反应发生率低于CYP3A5非表达者。
　　目前，国内他克莫司用药往往参考指南推荐的起始剂量范围，结合临床经验选择用药剂量，再根据TDM结果不断调整给药剂量以达到目标血药浓度。这种给药方式有一定滞后性，不良反应的风险和治疗成本较高。因此，研究者建议，临床他克莫司个体化用药分为起始剂量和维持剂量两个阶段。起始剂量通过基因检测技术确定CYP3A5基因分型来预测，维持剂量根据TDM结果进行调整，达到目标浓度后定期进行治疗药物监测，以提高临床疗效并减少不良事件的发生。
　　研究者指出，本研究未能获取不同基因型血药浓度的原始数据，可能存在一定的局限性。

参考资料：
[1]杨甜,吴斌,李丹,徐珽.CYP3A5基因多态性与他克莫司血药浓度以及有效性与安全性的系统评价[J].中国医院药学杂志,2020,40(03):322-328.
[2]田普训,敖建华,李宁,石炳毅.器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范(2019版)[J].器官移植,2019,10(03):213-226.

【链接】

他克莫司快代谢型的注意事项
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86971

他克莫司代谢率与肾移植术后早期BK病毒感染的关系
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他克莫司的药代动力学特点及其影响因素
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器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范（2019版）
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86274