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4〉肾移植受者急性排斥反应的治疗
AR是导致肾移植早期失败的主要原因。新型免疫抑制剂的问世和肾移植后早期抗体诱导治疗的应用，使AR发生率显著下降。然而现阶段防治AR依然非常重要，原因包括：
1. AR与SCR和CR等慢性移植肾功能不全及移植肾失功有重要关联。
2. 对AR早期防治不当与移植后早期严重肺部感染甚至感染致死有重要关联。
3. 活体肾移植时，如果对AR处理不当导致早期移植肾失功，意味着捐赠肾脏失败，对供、受者产生“双重不良影响”。
AR发生时间：
1. AR可以发生在移植后任何时候，更多见于肾移植后头3个月内。活体亲属移植尚没有肾移植后早期AR发生率低的循证医学证据（除非HLA 6位点0MM）。移植后远期甚至10年以上的肾移植受者也可发生AR。
2. 早期AR发生多由免疫抑制不足引起。
在目前应用强效免疫抑制剂组合方案及肾移植围手术期应用抗体诱导的时代，AR的全身症状与局部体征多不典型，常常被掩盖，有时患者仅仅表现为血清肌酐升高。肾移植患者临床出现下列情况时，移植医师应注意可能诱发AR：肾友网——肾移植之友Lg0h/b ug8P0A!@
● 肾移植后早期，CNI血药浓度及MPA-AUC显示明显的低暴露，治疗窗低于公认标准的下限；
● 免疫抑制剂突然减量或撤除；
● 不同免疫抑制剂之间转换治疗期间未能及时进行血药浓度监测；
● 有明显降低免疫抑制剂血药浓度的药物同时应用；
● 频繁呕吐和腹泻导致的免疫抑制剂“隐形”丢失；
● 短期内体重明显增加，“隐形”减药（按每公斤体重计算免疫抑制剂剂量显著不足）；
● 某些感染诱发；
移植肾AR发生后应及时确诊，并采取有效治疗措施，避免移植肾不可逆转的损害。对肾移植受者AR治疗的建议如下
1. AR治疗前需有充分的依据排除移植肾肾毒性反应、血管因素、尿路梗阻、溶血尿毒综合征（HUS）、病毒感染等，应将移植肾病理活检作为非常重要的治疗依据。
2. 皮质类固醇对约80% 的AR有良好的治疗效果，且价格低廉、作用迅速、免疫应答作用环节多靶点，可以作为AR治疗的首选药物。甲泼尼龙（MP）冲击治疗剂量 500 mg/d或6 mg/（kg·d），连续3天，然后递减。MP冲击治疗疗程通常为3~5天，应结合患者病情整体考虑是否延长冲击治疗疗程。
3. 对皮质类固醇冲击治疗无效的患者应尽早应用ATG/rATG或OKT3治疗。如移植肾穿刺活检病理证实存在抗体介导的AR，则推荐将ATG/rATG作为一线抗排斥反应药物，并辅助应用抗体介导排斥反应的相关治疗。
4. AR治疗前需充分评估感染风险，了解患者是否能短期承受较大剂量及多种免疫抑制剂的“冲击”治疗。如患者已经存在感染，经全面评估后需做出慎重选择，有无挽救移植肾的同时保全患者生命的可能，还是放弃移植肾保护移植受者的生命。肾友网——肾移植之友&a Q0I@d
5. AR治疗后需注意感染，尤其是CMV感染的监测及防治。
6. 对乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）感染患者进行抗排斥反应治疗后，肝炎病毒有加速复制的可能。因此，皮质类固醇冲击治疗后应注意对这类患者进行HBV DNA和HCV RNA的动态监测，以及乙肝和丙肝的防治。
5〉肾移植受者维持期皮质类固醇快速减量及撤除
皮质类固醇主要通过抑制淋巴细胞活性及抗原递呈细胞（APC）的作用达到免疫抑制的作用。皮质类固醇的作用机制表现为多环节的抗炎作用，其作为新、旧免疫抑制方案中的一部分，50多年来在器官移植中沿用至今，并在多种免疫抑制剂组合方案中出现。
但大剂量应用，尤其是长期应用皮质类固醇，可使患者心血管疾病、糖尿病、感染性疾病及骨质疏松等的发生危险增加，儿童的生长受抑制，受者的肾上腺皮质功能受抑制，因而对肾移植患者长期生存不利。
尽管目前撤除皮质类固醇的问题依然存在争论，但肾移植后早期皮质类固醇快速减量已成为国际移植界的共识。
由于目前肾移植后早期有多种抗体诱导治疗可以选择，加之早期CNI达到目标浓度或治疗窗以及MMF早期足量应用，为实行肾移植后早期皮质类固醇快速减量奠定了基础。
建议：肾移植术后 1个月时，如果移植肾功能正常稳定，无排斥反应表现，且不属于免疫高危患者，皮质类固醇剂量宜减至5~10 mg/d。这有助于减少皮质类固醇的众多不良反应，减少移植后近期感染风险。
肾移植后是否撤除皮质类固醇? 近年来的大量循证医学资料表明，器官移植类型不同、移植受者的高危因素不同以及免疫抑制方案不同，则撤除皮质类固醇的时间、速度及安全性也不同，建议：
1. 撤除皮质类固醇的适宜肾移植受者至少应包括
（1） 免疫低危患者，移植肾穿刺活检无AR或SCR表现。
（2） 有皮质类固醇应用的高风险因素存在或禁忌。
（3） 应用抗体诱导治疗有助于肾移植后早期皮质类固醇撤除。
2. 在肾移植后早期（移植后3个月内）皮质类固醇撤除应尤其慎重，应严格选择适宜对象，并密切随访与监测。
3. 皮质类固醇撤除后选择Tac+MMF（足量应用）免疫抑制剂组合方案，对减少排斥反应更为有利。
6〉CNI（CsA和Tac）具有强效免疫抑制作用已被移植临床证实。
20多年来，CNI的应用是肾移植成功的基石，但CNI能引起包括肾毒性在内的许多副作用，这些不良反应限制了它们在器官移植临床的长期应用。长期持续应用CNI，尤其是在大剂量或高浓度环境下，会导致慢性移植肾功能不全甚至失功。
2005年在埃德蒙顿Banff会议上显示的统计数据表明，50%以上的移植肾穿刺活检结果并未见排斥反应，而CNI肾毒性是慢性移植肾肾病（CAN）的更多见原因。这提示在治疗慢性移植肾功能减退患者时，对CNI的肾毒性问题应给予更多的关注。
南基韦尔（Nankivell）历时10年对用CNI的移植患者穿刺活的检队列研究结果显示，CNI的长期应用与CAN的发生密切相关，随时间延长而加重，并与肾小球滤过率（GFR）下降直接相关。CNI肾毒性的进一步证据来自于这类药物对非肾移植的其他器官移植受者肾功能的影响。
奥霍（Ojo）等据北美登记资料研究报告，超过6.9万例非肾脏移植受者的肾功能不全发生率随时间推移逐渐增加。在移植后5年时，7%~21%的移植受者发生慢性肾功能不全（定义为GFR<30 ml/m）。而肺移植和肠移植的患者由于接受了更大剂量的CNI类药物，肾功能衰竭的病例更多。这类人群成为潜在的肾移植对象，进一步增加了对供肾的需求。
因此，近年来为改善肾移植者的长期生存，“低毒性”免疫抑制剂方案、“裁减”CNI和皮质类固醇以及CNI的长期“小剂量应用”成为新的趋势。Symphony试验、TranCept试验以及STN 研究等是反映这一趋势的重要国际多中心临床试验，具有重要的临床参考价值。基于近年来大量循证医学资料，建议：
1. 肾移植1年后移植肾功能正常且稳定，无AR、SCR及CR表现，CNI宜调整为小剂量（CsA谷值<120 ng/ml，Tac谷值<10 ng/ml）并联合MMF足量（1.5~2.0 g/d）。CNI小剂量方案实施后，无肾毒性的免疫抑制剂MMF的足量应用尤其重要，有助于减少AR的发生，维持移植肾功能稳定，使“低毒性”免疫抑制剂方案能顺利、安全地实施。此外，对这类患者的密切随访和监测（包括CNI的TDM和MPA-AUC检测）是有益的。
2. 对肾移植患者撤除CNI时应特别慎重，并不推荐在移植后早期（移植后3个月内）撤除CNI。应严格掌握撤除CNI的适应证，包括免疫低危，有确定的CNI毒性证据，不再耐受CNI药物，确诊为恶性肿瘤的患者（转换为抗肿瘤免疫抑制剂方案）。CNI撤除前行移植肾穿刺活检是重要的参考依据。
3. 撤除CNI后宜选择优化的免疫抑制剂组合方案，包括mTOR 抑制剂联合MMF及皮质类固醇，并加强对这类患者的免疫抑制剂TDM及随访。应特别注意撤除CNI后AR的监测与防治，特别注意用替代免疫抑制剂方案后的疗效及安全性问题。
7〉肾移植受者维持期免疫抑制剂方案的转换
当调整免疫抑制剂的剂量已经不能改善患者的病情时，应考虑进行免疫抑制剂方案的转换，而在转换治疗方案前尽可能有移植肾穿刺活检依据。
随着新型免疫抑制剂的不断问世，新的免疫抑制剂方案的出现，移植临床医师用于维持期的免疫抑制剂方案选择正在增多。
近年来循证医学资料以及2007年美国OPTN/SRTR的统计资料显示，在移植后1~4年，患者的免疫抑制剂方案转换率很高，仅有不到50%的患者还继续应用原免疫抑制剂治疗。
这种变化反映出免疫抑制剂方案随移植后不同时间的风险变化而改变的特点。减少免疫抑制剂对移植受者及移植器官的不良反应，改善移植肾脏长期存活，实施低肾毒性或无肾毒性方案，正在成为肾移植后期免疫抑制剂应用的趋势。
维持期免疫抑制剂方案转换是否合理、有效，建议参考2条基本标准：
1. 移植肾功能或免疫抑制剂相关的不良反应是否得到改善。
2. 移植肾脏及移植受者的中、长期生存是否改善（后者需要时间验证）。
需要进行免疫抑制剂方案转换的适合对象包括：
1. 移植肾功能减退；
2. 有免疫抑制剂的各种不良反应；
3. 疗效不满意，原治疗方案失败；肾友网——肾移植之友bA5n i ey e7G7f
4. 经济原因；
5. 有新的免疫抑制剂可以利用，效果优于原治疗方案；
6. 对免疫抑制药物的依从性不佳；
7. 第2次移植或高危患者；
8. “边缘”供肾。
建议：在肾移植受者免疫抑制剂方案转换前，应对移植受者进行全面、仔细的评价，并结合移植肾活检病理结果做出综合判断，然后做出新的免疫抑制剂方案选择。在免疫抑制剂方案转换后应密切监测，包括免疫抑制剂的TDM，并严格定期随访，以保护患者转换后的安全。
（注：本共识仅供参考，无意硬性指导）
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发表于 2009-7-27 09:23:03